Question

帕金森病为什么会一直加重？

Answer 1

患上帕金森之后，病情会不断加重，在发病晚期帕金森病的非运动症状有很多，最常见的就是便秘及睡眠障碍，同时还会出现认知损害。虽然不会直接危及到患者的生命安全，但是会严重影响患者的生活质量。随着身体运动机能的逐渐丧失，患者们会因为肌肉挛缩、关节强直而卧床不起。

此外患者们还会出现植物神经功能障，除了会出现表情淡漠，情绪低落的现象之外，还会变的情绪焦虑、多疑猜忌，此时治疗难度大，费用增多，也会让家庭负担逐渐加重，从而增大了患者们的心理负担，这些都会让患者们丧失生活下去的勇气和信心。若是出现了意外事故也是很容易危及到生命的，因此平时需要得到家人的照顾。

相信大家对帕金森病能活多久也都很清楚了，为了能够避免出现生命危险，还是需要家人们细心照顾的。而且治疗此病所需时间比较长，更要认真将生活起居调理好，尤其是需要帮助患者们树立信心，摆正心态，这样才能加促治疗进度。

Answer 2

帕金森病（Parkinson's disease，简称PD）又称"震颤麻痹"，巴金森氏症或柏金逊症，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其它部分的震颤，身体失去了柔软性，变得僵硬。最早系统描述该病的是英国的内科医生詹母.帕金森，当时还不知道该病应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。 帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥65岁的人群中，1%患有此病；在＞40岁的人群中则为0.4%.本病也可在儿童期或青春期发病。

发病原因
迄今为止，PD的病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。
1)年龄老化：帕金森主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现，自30岁以后，黑质多巴胺能神经元、酪氨酸氧化酶和多巴脱羧酶活力，纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少。然而，仅少数老年人患此病，说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病，年龄老化只是本病发病的促发因素。
2)环境因素：流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。

3)遗传易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变。但以后多次未被证实。
4)家族遗传性：医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。
目前普遍认为，帕金森并非单一因素，多种因素可能参于其中。遗传因素可使患病易感性增加，只有与环境因素及衰老的相互作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。
发病机制
PD与纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。
前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。
后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者DA氧化代谢过程中产生大量H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。
1997年，美国国家卫生研究院的波利摩罗普洛斯（Mihael H. Polymeropoulos）及同事，研究意大利与希腊家庭中，出现家族遗传性帕金森氏症的患者，在α-synuclein这种蛋白质的基因中，找到一种基因突变。这种突变属于自体显性突变，意思就是说，只要从父亲或母亲遗传到这种突变，就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突变极罕见，而且对全球这么多帕金森氏症患者来说也不显著，在患者中所占的比例远低于1%。但是发现蛋白质与帕金森氏症之间的关联，引发了许多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常，都是蛋白堆块中的一种蛋白质。研究人员认为，进一步了解突变如何造成帕金森氏症，或许可以提供一些线索，了解偶发性疾病患者脑中，制造多巴胺的黑质细胞路易体的形成机制。
α-synuclein 基因制造的蛋白质很小，只含有144个胺基酸，据信与细胞间的讯号沟通有关。突变会造成蛋白质胺基酸序列的微小变化。事实上，目前已知有几种这样的突变，其中两种会造成序列上某一个胺基酸改变。果蝇、线虫与小鼠的研究显示，如果突变α-synuclein的产量很高，就会造成多巴胺细胞退化与运动缺失。其他研究则显示，突变的α-synuclein无法正常摺叠，而且会堆积在路易体。突变的α-synuclein也会抑制泛素–蛋白分解体系统，因而不会受蛋白分解体分解。此外，最近的证据也逐渐显示，额外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症。
1998年，也就是发现α-synuclein突变后的一年，日本顺天堂大学的水野美邦与庆应大学的清水信义，在另一群家族遗传性帕金森氏症患者身上，找到了第二个突变基因parkin 。这种突变大多在40岁以前诊断出帕金森氏症的患者身上发现；越早发病的人越有可能是因为parkin 突变的结果。这种突变属于自体隐性突变，虽然从双亲身上各遗传一个突变基因的人最终会发病，但只带一个缺失基因的人，罹患帕金森氏症的风险也会比较高。parkin 突变似乎比α-synuclein 基因的突变更常见，但目前还没有足够的统计数字能够证实。
parkin 基因所产生的蛋白质称为帕金蛋白（parkin protein），它带有许多蛋白质都有的一些胺基酸序列（称为功能区）。最有趣的是两个称为RING的功能区，有RING功能区的蛋白质都参与了蛋白质分解的过程。现在的研究发现指出，在类帕金森氏症患者身上，神经元死亡的原因，有部份是因为蛋白质清除系统的泛素化过程出了问题，因为帕金蛋白会将泛素接到摺叠错误的蛋白质，没有这个步骤，就不会有泛素的标示，蛋白质就无法清除。最近我们的研究指出，路易体中一种称为BAG5的蛋白质，可以和帕金蛋白结合，并抑制帕金蛋白的功能，造成多巴胺神经元的死亡。

有趣的是，在某些parkin 突变的帕金森氏症患者身上，并没有发现到黑质神经元有路易体。这项观察显示，除非泛素接到蛋白质的过程正常运作，蛋白质可能不会聚在一起。这项观察也暗示，有害蛋白质没有聚集在路易体时，可能会为细胞带来灾难。因为parkin 突变的患者很早就会出现帕金森氏症，可能是因为他们缺乏一开始时，将有毒的蛋白质堆积以隔离的保护作用。
其他新近的发现，则凸显更多遗传造成的细胞机具的混乱。2002年，荷兰鹿特丹伊莱玆马斯医学研究中心的波尼法蒂（Vincenzo Bonifati）及同事，在荷兰与意大利的家族中，找到了一种叫DJ-1 基因的突变。这种突变像parkin ，会造成自体隐性遗传的帕金森氏症。研究人员也在家族遗传性帕金森氏症患者身上，发现到另一种叫做UCHL1 基因的突变。《科学》有一篇文章指出，PINK1 基因的突变可能会造成黑质细胞的代谢缺失与死亡。另一项研究则找到一种叫LRRK2 的基因，这个基因会制造一种叫做震颤素（dardarin）的蛋白质（患者来自法国与西班牙交界的巴斯克区域，当地居民称这种症状为dardarin，意指“震颤”）。这种蛋白质也与代谢有关，而且出现在家族遗传性的帕金森氏症患者中。不过，研究人员只要再一些时间，就可以真正了解这些突变是怎么造成问题的。　　
临床表现
人们对该病进行了更为细致的观察，发现除了震颤外，尚有肌肉僵直、写字越写越小等其它症状，但是四肢的肌肉的力量并没有受损，认为称麻痹并不合适，所以建议将该病命名为“帕金森病”。 　　
静止性震颤
震颤往往是发病最早期的表现，通常从某一侧上肢远端开始，以拇指、食指及中指为主，表现为手指象在搓丸子或数钞票一样的运动。然后逐渐扩展到同侧下肢和对侧肢体，晚期可波及下颌、唇、舌和头部。在发病早期，患者并不太在意震颤，往往是手指或肢体处于某一特殊体位的时候出现，当变换一下姿势时消失。以后发展为仅于肢体静止时出现，例如在看电视时或者和别人谈话时，肢体突然出现不自主的颤抖，变换位置或运动时颤抖减轻或停止，所以称为静止性震颤，这是帕金森病震颤的最主要的特征。 震颤在病人情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。震颤的另一个特点是其节律性，震动的频率是每秒钟 4-7 次。这个特征也可以帮助我们区别其它的疾病，如因舞蹈病、小脑疾患、还有甲状腺机能亢进等引起的疾病。　
肌肉僵直
帕金森病患者的肢体和躯体通常都失去了柔软性，变得很僵硬。病变的早期多自一侧肢体开始。初期感到某一肢运动不灵活，有僵硬感，并逐渐加重，出现运动迟缓、甚至做一些日常生活的动作都有困难。如果拿起患者的骼膊或腿，帮助他活动关节，你会明显感到他的肢体僵硬，活动其关节很困难，象在来回折一根铅管一样。如果患肢同时有震颤，则有断续的停顿感，就象两个咬合的齿轮转动时的感觉。　 　　
运动迟缓
在早期，由于上臂肌肉和手指肌的强直，病人的上肢往往不能作精细的动作，如解系鞋带、扣纽扣等动作变得比以前缓慢许多，或者根本不能顺利完成。写字也逐渐变得困难，笔迹弯曲，越写越小，这在医学上称为“小写症”。面部肌肉运动减少，病人很少眨眼睛，双眼转动也减少，表情呆板，好象戴了一副面具似的，医学上称为“面具脸”。行走时起步困难，一旦开步，身体前倾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及时停步，即 “慌张步态”。行进中，患侧上肢的协同摆动减少以至消失；转身困难，要用连续数个小碎步才能转身。因口、舌、鄂及咽部肌肉的运动障碍，病人不能自然咽下唾液，导致大量流涎。言语减少，语音也低沉、单调。严重时可导致进食饮水呛咳。病情晚期，病人坐下后不能自行站立，卧床后不能自行翻身，日常生活不能自理。
特殊姿势
尽管患者全身肌肉均可受累，肌张力增高，但静止时屈肌张力较伸肌高，故病人出现特殊姿势：头前倾、躯干略屈、上臂内收、肘关节弯曲、腕略伸、指掌关节弯曲而指间关节伸直，拇指对掌，髋及膝关节轻度弯曲。　　
疼痛
很多患者都会出现疼痛，虽然没有严重到必须吃止痛药的地步，但疼痛有时会非常令病人苦恼。疼痛的表现是多方面的，可以表现为肩颈部痛、头痛、腰痛，出现最多的症状是手臂或腿的酸痛，局部的肌肉僵直是其主要原因。
治疗帕金森病肌肉僵直引起的疼痛，补充左旋多巴有很好的疗效，多数病人在药物起效时随着肌肉僵直的缓解而缓解。但在用药的后期，少数患者在左旋多巴起效的高峰期反而会出现下肢，尤其是足趾的痉挛性疼痛。出现这种情况往往比较难处理，因为这显然是左旋多巴的副作用，减少剂量往往可以减轻痛性痉挛的症状，但同时又使帕金森病的症状不能很好缓解。遇到这种情况，医生往往是采用减少每次左旋多巴的用量，但增加给药的次数，或者增加多巴胺受体激动剂的药量。如果不能奏效，可以尝试局部注射肉毒素方法，可以起到缓解的作用。
感觉异常
帕金森病患者还会有身体的某些部位出现异常的温热或是寒冷的症状，出现异常温热感觉的病人多一些。这种异常的温度感多出现在手、脚。还有患者的异常感觉在身体的一侧或是出现在体内，如感到胃部或是下腹部不适。病人中出现异常发热感的情况比较多见，身体的某些部位甚至会出现一种烧灼感。一个得了帕金森病十多年的老年妇女有严重的腰部烧灼感。当药物失效时，其烧灼的感觉会更加严重，但当调整病人的用药有效地控制病情时，其症状也会得到改善。说明这种异常感觉还是帕金森病本身的症状。
对这种症状用麻醉药物治疗无效也缺乏特异性疗法，通常对帕金森氏病的治疗会对这种症状有所改善，有时加用一种叫卡马西平的药物会有一些效果。　　
吞咽困难
在帕金森病的晚期，会出现吞咽困难。
现在，除了帕金森病本身造成吞咽障碍以外，各地都有一些手术后造成的吞咽障碍，其结果比前者更加严重，而且抗帕金森病治疗对它是无效的。其原因是双侧苍白球切开术或其它术式造成的吞咽麻痹，是一种器质性的损害，很难恢复。这种情况除了功能锻炼和慢慢恢复外，没有什么好的方法。　　
言语障碍
言语障碍是帕金森病患者的常见症状，表现为语言不清、说话音调平淡，没有抑扬顿挫、节奏单调等等。　　
其 他
可有植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少，大、小便排泄困难和直立性低血压。少数病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。
除了上面介绍的症状之外，帕金森病患者还有以下一些特殊症状：
油脂面 帕金森病病人的前额总是油光发亮。
流涎 有很多帕金森病的患者经常出现流口水的现象，严重者需要别人拿着手帕不停地为他擦拭。研究发现病人的唾液分泌并没有增加，而是因帕金森病人吞咽反射困难，自动吞咽动作的减少使唾液在口腔内淤积的原因，淤积的量大了唾液就会自动流出。因此，患者要经常有意识的将唾液吞咽下去可减少流口水。对年轻的患者，应用抗胆碱药物如安坦可以抑制唾液的分泌。
膀胱刺激症状　部分帕金森病患者往往一天中要上洗手间数次，尤其是晚上夜尿的次数多，并因此导致失眠。尿意有时是不可遏制的，加上患者本身行动缓慢，很容易导致尿湿裤子。

下肢肿胀 帕金森病病人有时会出现下肢的肿胀现象，主要出现在脚部，严重时会波及小腿。通常在先出现障碍的那一侧下肢。那些有显著运动迟缓的病人，脚部肿胀更容易见到。它通常在晚间睡眠之后减轻或消失，但是白天又会逐渐变得严重起来。出现的原因是由于帕金森病患者缺乏活动，不能通过腿部的活动和肌肉的收缩来把静脉血液挤压到心脏，使静脉血淤积在静脉血管中，组织液外渗，引起脚部和踝关节的浮肿。
严重时，可以采取些对症的治疗方法，如用一些利尿性药物。晚上睡觉时，可将脚垫高一些，这样有利于静脉回流，减轻水肿。
出现上述情况，往往与帕金森病的症状控制不好有关，抗帕金森病的治疗在减轻帕金森病症状的同时，膀胱的症状也随之得到改善。值得一提的是多巴胺受体激动剂协良行对改善帕金森病患者的膀胱症状有较好的作用。
如果通过抗帕金森病的治疗，症状不见好转，则应考虑是否合并有其它疾病，如是否有泌尿系的炎症、男性患者是否有前列腺肥大等，可以让泌尿科的医生检查一下，采取对症治疗。　　
临床诊断
提示本病的早期体征有眨眼动作的减少,面部表情的缺乏,各种动作的减少,与姿势反射的障碍.在疾病初期大约70%病例有震颤,但往往随着疾病的进展震颤也会有所减弱.虽然偶尔僵直可能很轻微或甚至缺如,但如果只有震颤而不具备上述这些征象,则应考虑其他的诊断,或有需要在以后再进行复查,因为如果病人的确患有帕金森病则陆续会出现新的体征.最常与帕金森病发生混淆的是原发性震颤(见上文震颤),但原发性震颤的病人面部表情正常,动作的速度也正常,而且无步态障碍.而且原发性震颤是动作性震颤,不是在帕金森病中最常见的静止性震颤.自发性动作有所减少,伴有因风湿性关节炎引起的小步步态,轻度抑郁或痴呆的老年人与帕金森病病人的区别可能比较困难.继发性帕金森综合征的病因可从病史中了解到。
辅助检查
1.血清肾素活力降低、酪氨酸含量减少;黑质和纹状体内NE、5-HT含量减少，谷氨酸脱羧酶(GAD)活性较对照组降低50%。
2.CSF中GABA下降，CSF中DA和5-HT的代谢产物HVA含量明显减少。
3.生化检测 放免法检测CSF生长抑素含量降低。尿中DA及其代谢产物3-甲氧酪胺、5-HT和肾上腺素、NE也减少。
4.CT、MRI影像表现 由于帕金森病是一种中枢神经系统退性变疾病，病理变化主要在黑质、纹状体、苍白球、尾状核以及大脑皮质等处，所以，CT影像表现，除具有普遍性脑萎缩外，有时可见基底节钙化。MRI除能显示脑室扩大等脑萎缩表现外，T2加权像在基底节区和脑白质内常有多发高信号斑点存在。
5.SPECT影像表现
鉴别诊断
1. 脑炎后帕金森综合征：
通常所说的昏睡性脑炎所致帕金森综合症，已近70年未见报道，因此该脑炎所致脑炎后帕金森综合症也随之消失。近年报道病毒性脑炎患者可有帕金森样症状，但本病有明显感染症状，可伴有颅神经麻痹、肢体瘫痪、抽搐、昏迷等神经系统损害的症征，脑脊液可有细胞数轻～中度增高、蛋白增高、糖减低等。病情缓解后其帕金森样症状随之缓解，可与帕金森病鉴别。
2. 肝豆状核变性：
隐性遗传性疾病、约1/3有家族史，青少年发病、可有肢体肌张力增高、震颤、面具样脸、扭转痉挛等锥体外系症状。具有肝脏损害，角膜K-F环及血清铜蓝蛋白降低等特征性表现。可与帕金森病鉴别。
3. 特发性震颤：
属显性遗传病，表现为头、下颌、 肢体不自主震颤，震颤频率可高可低，高频率者甚似甲状腺功能亢进；低频者甚似帕金森震颤。本病无运动减少、肌张力增高，及姿势反射障碍，并于饮酒后消失、心得安治疗有效等可与原发性帕金森病鉴别。
4. 进行性核上性麻痹：
本病也多发于中老年，临床症状可有肌强直、震颤等锥体外系症状。但本病有突出的眼球凝视障碍、肌强直以躯干为重、肢体肌肉受累轻而较好的保持了肢体的灵活性、颈部伸肌张力增高致颈项过伸与帕金森病颈项屈曲显然不同，均可与帕金森病鉴别。
5. Shy_Drager综合征：
临床常有锥体外系症状，但因有突出的植物神经症状，如：晕厥、直立性低血压、性功能及膀胱功能障碍，左旋多巴制剂治疗无效等，可与帕金森病鉴别。
6. 药物性帕金森综合征：
过量服用利血平、氯丙嗪、氟哌啶醇及其他抗抑郁药物均可引起锥体外系症状，因有明显的服药史、并于停药后减轻可资鉴别。　　
帕金森的并发症
1、损伤是帕金森病不可忽视的并发症。随着病情的发展，震颤、僵直、协调功能障碍，会逐渐累及运动功能，脚下遇到障碍物时容易跌跤甚至可发生骨折等损伤。冬天结冰及雨天湿滑的路面，厕所及浴室潮湿光滑的瓷砖地板，对于动作迟钝、步履不稳的帕金森病病人都是危险的场所，要格外小心，避免摔跌。
2、常并发心理障碍和智能减损，尤多见于晚期病人。帕金森病表现的肢体震颤、僵直、动作笨拙以及缺乏面部表情而呈现的面具脸，兼之说话含混不清，语调单一，音量降低，流口水等，使病人感到有失大雅，心理上常有自卑感，不愿参加社会活动，不去公共场所，疏于人际交往。在治疗中及疾病发展过程中，还可见到失眠、焦虑、抑郁、痴呆等。

3、由于植物神经功能障碍，导致消化系统并发症的发生。表现为：①营养障碍和水电解质 紊乱，与吞咽困难、饮食减少、液体补充不足有关。吞咽困难是因为咽部肌肉的协调动作发生障碍，咀嚼的速度减慢，其结果是进食缓慢而更长时间地咀嚼，使食物在口腔和咽喉部堆积;如进食过快则可导致噎塞和呛咳。②食管扩张，假憩室形成，食管扩约肌功能不良，胸骨后有烧灼感。放射学证明有胃、食管返流。③胃排空延迟，有人统计约占55%，表现为餐后饱胀、恶心、呕吐。④小肠运动功能不良，由此产生腹胀感。放射学检查提示小肠扩张。⑤结肠功能不良，主要表现为便秘，其高发生率(50%～67%)和顽固性给病人带来痛苦，使医生治疗棘手。消化系统的各种并发症有其相同的病理生理基础，都是由于胃肠平滑肌过度紧张，运动缓慢，相互协调不良所致。
4、感染是对帕金森病构成威胁的并发症。一般的呼吸道感染、发热都会使本病症状加重。病人由于免疫功能低下，感冒经常发生，也容易罹患支气管炎、肺炎、胃肠炎等，晚期卧床的病人，完全丧失生活自理能力，不能独立起坐，甚则不能自行翻身，兼之营养不良，皮肤受压，常致褥疮。坠积性肺炎、吸入性肺炎、心功能衰竭是晚期病人常见的并发症，最终可以导致死亡。尿频也常成为帕金森病人求医的原因，尤其夜间尿频给病人带来不少麻烦。男性病人常合并前列腺肥大，可导致排尿困难。女性病人因护理不周，尿便浸渍等，可造成泌尿系统反复感染直至肾功能损害。感染、败血症是导致本病晚期死亡的重要原因。
5、肢体挛缩、畸形、关节僵硬等主要见于本病的晚期。故对早、中期病人应鼓励其多运动，为晚期病人多做被动活动，以延缓肢体并发症。 　
治疗
治疗方法的差异
多年临床观察结果表明，采取不同的治疗行为，帕金森病患者病情的变化差异十分显著：
1.在发病早期就开始接受合理治疗的患者，绝大多数能够延缓病情的发展，病情相对稳定，生活基本能够自理。
2.虽然治疗，但时常中断的患者，大多不能很好地控制病情，病情会出现反复及不同程度加重。
3.发展到晚期才开始治疗的患者，病情往往已很严重，现有的治疗手段对改善病症也很有限，患者通常会出现明显的残障。