Question

细胞色素P450同工酶的药理作用

Answer 1

肝脏的细胞色素P450系统在药物的代谢中起着重要作用，它将药物由疏水型转化为更易排泄的亲水型。生物转化反应一般可分为细胞色素P450依赖的I相和II相结合反应。最近几年内已清楚药物的肝外代谢对体内药物总的降解起一定的作用。胃肠道内的生物转化是非常重要的，因为它可降低口服药物的生物利用度。遗传多态性、酶抑制、酶诱导及生理因素均可引起细胞色素P450活性的改变。这有一定的临床含意，因为这会引起药物药代动力学的改变，导致药物效能改变，因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性，以及导致药物的相互作用。 CYP1A家族以两个基因为特性，主要参与多环芳香族化合物及芳香胺的代谢。肝及肝外组织，如肺，发现有低浓度的CYP1A1（芳基族碳氢化合物羟化酶），可被多环碳氢化合物诱导。肝内诱导机制已被广泛研究。诱导剂弥散入肝细胞，然后与载体蛋白受体结合。载体蛋白复合物进入核内与DNA结合后，促进mRNA的转录，后者离开核并促进粗面内质网生成细胞色素酶。一氧化氮(NO)可与细胞色素P450酶的催化型血红素部分结合。体外研究用V79中国仓鼠细胞（可稳定表达人CYPIA1和CYP1A2酶）表明CYP1A1对NO的抑制作用较为敏感。
CYP1A2（芳香胺氧化作用）对于咖啡因、茶碱中甲基黄嘌呤的去甲基，萘普生(naproxen)的O-去甲基，他克林(tacrine)，罗比卡因(Ropiv acaine) （形成3-OH ropivacaine)。R－华法林(warfarin)和咖啡因的羟化，非那西汀(phenacetin)的去烷基化和三环类抗抑郁药的去甲基化较重要。吸烟、charlroiled肉、苯妥英、苯巴比酮和奥美拉唑(omeprazole)可诱导该酶。喹诺酮类抗生素，如环丙沙星的4－氧－羧酸部分与酶的结合可抑制CYP1A2。一种选择性的5－羟色胺再吸收抑制剂Fluvoxamine也可抑制CYP1A2。 这是一个大家族，包括2A、2B、2C、2D、2E亚家族。对人2A亚家族的研究尚不多。2A6是一种重要的肝酶，可羟化香豆素类化合物。2B亚家族对人肝脏药物代谢的作用较为有限。
CYP2C亚家族酶可使安定、三环类抗抑郁药（阿米替林、丙米嗪）去甲基，还可氧化奥美拉唑。2C9的底物是苯妥英、甲苯磺丁脲(tolbutamine)和双氯芬酸(diclofenec)。2C10酶参与甲苯磺丁脲和环已巴比妥的羟化。苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和硫苯拉唑(sulfaphenaxole)可抑制这两种酶。2C19参与环已巴比妥、安定和S-美芬妥英(S-mephenytoin)的代谢。
对2D6酶（异喹胍(debrisoquine)羟化酶）的研究很多，它参与大量药物的代谢，如异喹胍、三环类抗抑郁药、选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（除外fluvoxamine)、镇痛药（可待因、右美沙芬(dextromethorphan)）、抗心律失常药（金雀花碱(sparteine)、恩卡尼encainiide、氟卡龙flecanide)、β－阻滞剂（美托洛尔metoprolol)和ondansetron。CYP2D6酶的活性呈双峰分布，提示人群中显性和隐性等位基因的存在。药物对同工酶无诱导作用。奎尼丁和选择性5－羟色胺再摄取抑制剂可与该酶紧密结合并产生抑制作用。口服由CYP2D6代谢的药物的病人，可被奎尼丁有效的变为弱代谢者。选择性5－羟色胺，如paroxetine 和fluoxetine是强效竞争性、可逆性抑制剂，而sertraline和fluvoxamine的作用程度则较低。
CYP2E亚家族仅包括一个基因，是毒理学中一个重要的酶。CYP2E1（二甲基亚硝胺、N－去甲基酶），负责许多挥发性麻醉药（如七氟醚、安氟醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢。异烟肼和乙醇可诱导CYP2E1,并为戒酒硫(Disulfiram)所抑制，慢性乙醇消耗（因CY2E1诱导的结果）可增加苯巴比妥、甲苯磺丁脲、propanolol 和利福平的代谢率。相反，急性酗酒可竞争性的抑制2E1,从而降低苯二氮卓类、吩噻嗪类、巴比妥类、吗啡和华法林的代谢。 CYP3A4酶参与多种麻醉药物的代谢：如阿片类（芬太尼、苏芬太尼、阿芬太尼、右美沙芬）、苯二氮卓类（咪哒唑仑、安定）、和局麻药（利多卡因、罗比卡因）。因而这些麻醉药清除率个体间变异可能是由于CYP3A4表达的差异和CYP3A4相关药物的相互作用。最近研究报道诱导时联合给予芬太尼可使咪哒唑仑的清除半衰期延长50%，清除减少30%，可能是引起CYP3A活性的竞争性抑制所致。异丙酚可通过抑制CYP2B1和CYPIA1而干扰阿芬太尼和苏芬太尼的代谢。异丙酚与酶的血红素部分结合对CYP2B1和CYPIA1的抑制呈浓度依赖性。由于异丙酚分子太大不能与酶的活性部位有效结合，因此其抑制CYP2E1的作用是有限的。因此异丙酚可改变联合用药，如阿芬太尼、苏芬太尼的代谢，但它不能有效抑制由CYP2E1参与的挥发性药物（安氟醚、七氟醚、和甲氧氟烷）的代谢。
细胞色素P450酶可代谢挥发性氟类麻醉药（安氟醚、七氟醚、异氟醚、和甲氧氟烷）。CYP2E1是肝内三氯乙烯、氟烷、安氟醚、七氟醚代谢的重要酶。约5%的七氟醚可很快代谢为氟化物和hexafluoro isopropanol (HFIP)，再被糖醛酸化后经尿排泄。不过除了肝CYP2E1,其它P450酶如CYP1A2、2C及2D6也参与甲氧氟烷的代谢，七氟醚和甲氧氟烷经人肾微粒体脱氟生成的氟离子数量取决于时间、麻醉药浓度和NADPH浓度。肾CYP2E1、2A6及3A对于肾代谢甲氧氟烷和七氟醚有一定关系。肾内甲氧氟烷脱氟的速率比七氟醚快3－10倍，然后生成氟离子，并增加肾内氟化物的浓度和产生潜在肾毒性，肾细胞色素同工酶代谢的七氟醚较少。使得肾内氟化物的浓度较低，血浆氟离子的浓度并不能用于预测所有卤代类吸入麻醉药的肾毒性。
最近的实验表明CYP2E1主要催化氟烷生成三氟乙酰基蛋白。后者与引起氟烷肝炎的靶抗原有关。
妊娠、哺乳及酒精可使脑内细胞色素P450的浓度升高。妊娠可诱导CYP2D6并导致酶的活性增加，酒精可使CYP2C、2E1、4A的浓度增加3－5倍，这提示酒精、甾类麻醉药及其它外源性精神药物可能在脑内代谢。同时也提出脑细胞色素P450在对外源性药物耐受性及神经毒性研究中的作用问题。
CYP1A2和3A4同工酶对酰胺类局麻药于肝内的代谢非常重要。Ropicaaine 代谢时,CYP1A2负责3－OH－ropivacaine 的生成，而CYP3A负责pipecoloxglidide 的生成。CYP3A4可将利多卡因代谢成mono ethylglycinexylide。
有些口服镇痛药可代谢成为活性代谢物。CYP2D6可将曲马多代谢为[(+)-M1],此代谢产物与u－阿片受体结合产生镇痛作用。CYP2D6也对可待因和氢可酮的镇痛作用很重要通过O-去甲基，两者分别形成了吗啡和氢吗啡酮。但是，这种作用可被美沙酮抑制。更主要的是使用美沙酮治疗滥用吗啡时可引起未能料及的酶底物的药物中毒。