Question

斯皮仁诺的药代动力学

Answer 1

对健康受试者和患者进行了单剂量和多剂量给药，对特殊人群进行了单剂量给药，以研究伊曲康唑静脉给药的药代动力学特性。本品多剂量给药的药代动力学研究：第1-2日，每日2次，每次1个小时静滴200 mg伊曲康唑。第3-7日，每日1次，每次1个小时静滴200 mg伊曲康唑。为增加伊曲康唑的溶解度，每200 mg静脉给药剂量的本品含8 g羟丙基-β-环糊精。其药代动力学特性如下所述。伊曲康唑•一般药代动力学特性伊曲康唑在1小时静滴给药的末期达到血浆浓度峰值。伊曲康唑主要在肝脏代谢，生成多种代谢产物。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的2倍。伊曲康唑的药代动力学特性呈非线性，因此重复给药后可出现血浆中药物蓄积。伊曲康唑和羟基伊曲康唑的稳态浓度可分别于第4次和第7次给予伊曲康唑注射液后获得。健康受试者第4次给予伊曲康唑注射液200 mg后，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的平均血药浓度峰值分别为3021 ng/ml和1450 ng/ml，平均血浆浓度谷值分别为523 ng/ml和959 ng/ml。静脉给药后，伊曲康唑的平均血浆清除率为278 ml/min。稳态时，伊曲康唑的平均半衰期约为35小时。•分布伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高（99.8%），主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有0.2%的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高（]700 L），表明其组织分布广泛，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高2-3倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高4倍，脑中的药物浓度与血浆药物浓度相当。•代谢伊曲康唑主要在肝脏代谢成多种代谢产物。经体外试验显示，CYP3A4是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的2倍。•排泄静脉给药后，约为剂量1%以下的伊曲康唑及其活性代谢物羟基伊曲康唑经肾脏排泄。口服给予的伊曲康唑后，经粪便排泄的原形药物约为剂量的3-18%。口服给药一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（约35%）和粪便（约54%）排泄。特殊人群•肝损害患者尚未进行肝损害患者使用本品的研究。伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢。12例肝硬化患者和6例健康志愿者单剂量口服100 mg伊曲康唑胶囊，对以上2组患者的Cmax，AUC和伊曲康唑的半衰期进行对比。肝硬化患者的平均Cmax显著下降（下降47%），平均消除半衰期长于肝功能正常者（分别为37和16小时）。根据AUC值，肝硬化患者和健康志愿者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。•肾损害经静脉给药的伊曲康唑少部分（[1%）以原形药物经尿排泄。单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度（CrCl为50-79 ml/min）、中度（CrCl为20-49 ml/min）、重度（CrCl [20 ml/min）肾损害患者体内的平均半衰期与健康受试者相似（肾损害患者平均值的范围为42-49小时 ；健康受试者为48小时）。根据AUC值，中度和重度肾损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降30%和40%。尚无肾损害患者长期使用伊曲康唑的数据。血液透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。•羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）：本品的辅料羟丙基-β-环糊精在肾功能正常患者体内的半衰期较短，为1-2小时，且持续每日给药后本品无蓄积。在健康受试者和中重度肾功能不全的患者体内，8g剂量的羟丙基-β-环糊精中的大部分经尿排泄。单剂量静脉给予伊曲康唑200 mg后，肾损害患者羟丙基-β-环糊精的清除率下降，导致其暴露量升高。轻度、中度和重度肾损害患者的半衰期升高，分别为正常值的2、4、6倍。此类患者接受连续给药至达稳态时，会导致羟丙基-β-环糊精的蓄积。羟丙基-β-环糊精可通过透析清除。