Question

求细菌耐药性变异的机制和治疗方法？？？

Answer 1

细菌耐药问题日趋严重，对人类健康造成极大威胁，成为全球关注的热点。细菌耐药性的产生与目前抗菌药的滥用有着重要关联。近年，耐药细菌越来越多，耐药范围越来越广，程度越来越高，多重耐药菌不断出现。在抗菌药应用的早期，几乎所有细菌感染性疾病都很容易治愈。随着抗菌药的大量和长期使用，出现了越来越多的多重耐药细菌。在畜牧养殖业中，为防止疾病感染及促进动物生长，大量的抗菌药被应用于饲料中，由于剂量不足及残留造成了耐药菌株的出现及耐药性的传播，并且耐药性可通过食物链转移到人群，从而极大地危害了人类自身的安全。因此，了解细菌的耐药机理、积极预防细菌耐药性的产生及加剧，寻找、开发新的抗细菌耐药或防细菌耐药的药物迫在眉睫。

1 抗菌药的主要作用机理

Bauman R W主编的《微生物学》[1]中，抗菌药的作用机理主要有以下5种。

Figure 2. Mechanisms of Antibiotic Resistance.

1.1 抑制细胞壁的合成

这些药物主要选择性作用于某些有细胞壁的真菌、细菌，而对宿主本身没有毒性作用。这些药物包括青霉素（Penicillins）、头孢菌素（Cephalosporins）、万古霉素（Vancomycin）、杆菌肽（Bacitracin）、异烟肼（Isoniazid）、乙胺丁醇（Ethambutol）等。它们主要通过抑制细胞壁的主要成分——肽聚糖的合成，从而引起细胞壁的通透性改变，大量水分进入细胞浆中而引起细胞的裂解。

1.2 抑制蛋白质的转录或合成

由于真核生物和原核生物核糖体的差异，真核生物的核糖体主要是80 S，由60 S和40 S两个亚基组成，而原核生物的核糖体是70 S，主要由30 S和50 S两个亚基组成。属于这一种作用机制的主要抗菌药包括氨基糖苷类（Aminoglycosides），如链霉素(Streptomycin)、阿米卡星（Amikacin）、托普霉素（Tobramycin）、庆大霉素（Gentamicin）等，它们主要作用于核糖体的30 S亚基，改变它的形状，导致mRNA不能被正常地翻译而引起蛋白质合成受阻；而四环素类（Tetracyclines）也是作用于核糖体的30 S亚基，但它们主要与A位特异性结合，即tRNA的结合位点，从而阻止了肽链的延伸。另外一些抗菌药，如氯霉素（Chloramphenicol）主要阻断50 S亚基的酶结合位点而抑制蛋白质的翻译过程；林可霉素（Clindamycin）和大环内酯类（Macrolides）则主要是结合到50 S亚基的不同部位，抑制核糖体从一个密码子到另一个密码子的延伸过程，从而使蛋白质的翻译过程停止，蛋白质的合成受到抑制。

1.3 破坏胞浆膜的完整性

这类抗菌药主要是一些抗真菌的药物，如两性霉素B（Amphotericin B），它们主要能够与细菌细胞胞浆膜上的一些磷脂成分结合，破坏胞浆膜的完整性，从而导致细胞的裂解。

1.4 影响细菌的代谢途径

这类抗菌药的代表就是磺胺类（Sulfonamides），作为对氨基苯甲酸（paraaminobenzoic acid, PABA）的类似物，它们可以竞争性结合对氨基苯甲酸酶，对氨基苯甲酸酶催化PABA转化为二氢叶酸，二氢叶酸在体内进一步代谢成为四氢叶酸（tetrahydrofolic acid, THFA）。THFA是合成嘌呤和嘧啶核苷酸的重要辅酶，磺胺类的这一种竞争性的抑制作用，直接导致细菌体内THFA的严重缺乏，从而导致细菌细胞内的代谢混乱而引起细菌的死亡。

1.5 抑制核酸的合成

这类药物主要包括一些核苷酸的类似物，它们可以插入到DNA或RNA链中，导致DNA或RNA复制过程中的错配，而干扰其正常的功能。另外一些药物，如喹诺酮（Quinolones）、氟喹诺酮（Fluoroquinolones）可以特异性地抑制DNA旋转酶的活性，抑制细菌DNA复制时的解螺旋，导致DNA复制的受阻。