求问抗血小板药物的分类及临床应用如何？
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血小板在这些疾病的发病过程中起重要作用。抗血小板治疗既能抑制As 的发生、发展，又能抑制斑块破裂后继发血栓的形成，因而成为冠心病、缺血性脑卒中及外周动脉疾病治疗中不可缺少的重要组成药物。但目前国内对此尚未引起广泛关注，阿司匹林是卓有成效的抗血小板药物，但其使用率低得令人忧心。据有关统计资料报道，目前国内阿司匹林在冠心病患者中的使用率仅为14 . 38 ％、脑卒中患者不到14 % ，而美国冠心病住院患者阿司匹林的使用率已超过95 ％。此外，由于担心不良反应，我国有76 . 3 ％的门诊患者阿司匹林用量偏小或过低，目前推荐阿司匹林长期应用的最佳剂量为每天10Onlg ( 75 一15Omg ）。有关专家指出，我国如果100 ％的心血管病高危人群服用阿司匹林，每年至少可减少100 万死亡病例，并可显著降低医药费用。因此，合理规范应用阿司匹林或其他抗血小板药物至关重要。 目前临床应用的抗血小板药物主要有以下几种：( 1 ）阿司匹林：是临床应用最早、最多的第一代抗血小板药物，具有抗血小板与抗炎双重作用。其作用机制是使血小板的环氧酶（PG 合成酶）乙酞化，抑制血栓素A2 ( TXA2 ）的合成，还可使血小板膜蛋白乙酞化，并抑制血小板膜酶。本品仅抑制TXAZ 激活的血小板聚集。但近年来国外研究发现，长期应用本品，约44 ％可产生“阿司匹林抵抗”（血小板活化和聚集仍增强），糖尿病患者“阿司匹林抵抗”发生率更高。长期应用要注意消化系统不良反应，对本品过敏或有消化道溃疡患者禁用。国内外研究均表明，每天口服阿司匹林10Onlg ，抑制血小板聚集作用最明显，且耐受性好、安全性高，可长期用于心脑血管病的一级和二级预防。在众多阿司匹林肠溶药物中，“拜阿司匹灵”（商品名）肠溶独特，在小肠内缓慢释放，可最大限度降低胃肠道不良反应。对不能耐受其他阿司匹林治疗的患者，改用“拜阿司匹灵，' （每天口服10orng ）治疗2 年的顺应性达84 . 3 ％。( 2 ）唾氯匹定、氯毗格雷均为二磷酸腺昔（ADP ）受体拮抗剂，属第二代抗血小板药物。可与血小板八刃P －受体结合，抑制ADP 激活的血小板聚集及ADP 介导的血小板膜糖蛋白n b / llla 复合物的活性受阻。噬氯匹定起效慢，不适应急性冠脉综合征的早期治疗。唾氯匹定还可致中性粒细胞和血小板减少（需定期复查血象），其他不良反应也较氯毗格雷多见。氯毗格雷抗血小板作用确切、耐受性好、安全性高，是目前评价最高、应用最多的抗血小板药物。( 3 ）阿昔单抗（abci 元mab ）、替罗非班（tirofiban ）、拉米非班（lamifiban ）等为血小板膜糖蛋白11 b / ma 受体拮抗剂，属第三代抗血小板药物。主要抑制凝血因子I （纤维蛋白原）与血小板膜糖蛋白n b / llla 受体间的结合，为血小板聚集终末环节抑制剂，抗血小板作用强。阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白llb / Illa 受体单克隆抗体的一个片断，其特点是：① 具有抗原性，可引起免疫反应；② 与血小板结合是不可逆的；③ 选择性差，可与其他受体结合，其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班。此类药物需静脉注射，起效快，主要用于急性冠脉综合征和冠脉内介人治疗。因给药不便，一般不用于长期治疗。( 4 ）双嚓达莫、西洛他哇可抑制磷酸二醋酶和磷酸二醋酶班，使cAMP 增加而抑制血小板聚集并有血管扩张作用。就抗血小板药物的疗效和安全性而言，阿司匹林和氯毗格雷是目前评价最高、应用最多的抗血小板药物。现简要介绍近年来投人临床应用的抗血小板新药。噻氯匹定
本品为噬吩并毗吮衍生物，是二磷酸腺昔（Al ) P ）受体拮抗剂。ADP 与其特异受体结合后，可活化血小板膜表面的纤维蛋白原受体（糖蛋白llb / ma 复合物），并使其结合纤维蛋白原而引起血小板聚集（工期聚集），血小板活化后又可释放ADP ，导致血小板进一步聚集（n 期聚集）。本品是血小板膜纤维蛋白原受体阻断剂，能抑制血小板膜纤维蛋白原受体与纤维蛋白原的结合，还可阻断ADP 与血小板膜纤维蛋白原受体的结合，因而对户田P 诱导的血小板聚集（包括工期和n 期聚集）均有很强的抑制作用。本品还可降低血液戮滞度，改善微循环。本品口服吸收迅速，口服后1 一3 小时达血药峰浓度。80 ％以上由肠道吸收，饭后服用可提高其生物利用度。蛋白结合率为98 ％。其消除半衰期与年龄（65 岁以上者半衰期延长）和给药次数（连续多次给药半衰期可显著延长）有关。本品主要在肝脏代谢，其2 一酮代谢物的抗血小板作用较母体药强5 一10 倍。故其药物效应较血药峰浓度可延迟24 一48 小时。其代谢物主要由肾脏（60 % ）和粪便（25 % ）排出。本品口服后24 一48 小时起效，3 一5 天达最大药物效应，停药后其作用可维持4 一6 天。【 临床应用与评价1 本品主要用于预防和治疗冠心病、心肌梗死、脑缺血及周围动脉硬化血管病，也可用于血管内支架置入术后，预防支架内血栓形成（与阿司匹林联用），还可用于长期血液透析患者，预防和纠正体外循环所致血小板功能异常，增强透析器功能。本品抗血小板作用较阿司匹林强，但起效慢、不良反应也较阿司匹林大。因此，本品宜用于阿司匹林过敏或不能耐受阿司匹林胃肠道反应治疗的患者。据国外报道，噬氯匹定治疗不稳定型心绞痛研究（STAI 研究）纳人652 例不稳定型心绞痛患者，随机分为唾氯匹定组（每次250mg ，每天2 次）和常规治疗组（汗受体阻断剂、钙拮抗剂或硝酸醋类）随访6 个月，结果显示，唾氯匹定组的致死和非致死性心肌梗死（MD 发生率降低46 % ( 13 . 6 ％对7 . 3 % , 尸～0 . 009 ）。唾氯匹定组显效出现在用药2 周后。国外的另一项随机比较冠状动脉支架植人后唆氯匹定配伍阿司匹林和氯毗格雷配伍阿司匹林的疗效研究，该项研究将700 名成功进行冠状动脉介人治疗（PCI ）的患者随机分为唆氯匹定（每天500mg ）组和氯毗格雷（每天75mg ）组，两组均同时应用阿司匹林（每天10Omg ）治疗4 周。结果显示，氯毗格雷组和唆氯匹定组的30 天心脏性死亡、急诊冠状动脉搭桥术（CA 仪劲或经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA ）、冠状动脉支架或非致死性Ml 发生率分别为3 . 1 ％和1 . 7 % （尸一。．24 ) ，而两组非心脏性死亡、脑卒中、严重外周血管性出血事件或因任何不良事件导致终止研究的发生率分别为4 . 5 ％和9 . 5 % ( P = 0 . 01 ）。本品起效慢，耐受性和安全性较阿司匹林、氯毗格雷差，最常见的不良反应是骨髓抑制，常发生于开始治疗的3 个月内。［药物相互作用】 （1 ）本品与茶碱联用，可使茶碱清除降低，血药浓度明显升高，应注意监测茶碱血药浓度和调整剂量。( 2 ）本品与其他抗血小板药物、抗凝药、溶栓药及可引起低凝血酶原血症或血小板减少的药物联用，均可增加出血的危险。若临床确有必要联用，应加强观察和定期监测血象。( 3 ）本品有降低环抱素血药浓度的报道，联用时应注意定期监测环抱素血药浓度。( 4 ）本品与地高辛联用，可使地高辛血药浓度下降15 % ，但临床意义不大，一般不会影响地高辛的临床疗效。【 不良反应】 （1 ）骨髓抑制是本品常见的不良反应，如粒细胞和血小板减少，多出现于用药后3 个月内，偶见用药数年后引起粒细胞和血小板减少及血栓形成性血小板减少性紫瘫（thromhatic thrombocytopenic purpura , TTP ）的报告。严重的粒细胞减少或TTP 有致命危险。( 2 ）胃肠道功能紊乱，如恶心、呕吐，尤以腹泻多见（约占20 % ) ，一般为轻度，1 一2 周后常可恢复。( 3 ）罕见有皮疹、出血、肝炎、胆汁淤积性黄疽、血管神经性水肿、脉管炎、狼疮综合征及过敏性肾病等。【 注意事项】 （1 ）对本品过敏、血友病、严重肝功能损害（凝血因子合成障碍，有增加出血危险）、粒细胞或血小板减少、溃疡病及活动性出血者禁用。孕妇及哺乳期妇女慎用。( 2 ）为避免各种外科手术中出血量增加，在择期手术前10 ? 14 天应停用本品。若手术中出现紧急情况，可输新鲜血小板止血。静脉注射甲泼尼龙20mg 可使出血时间在2 小时内恢复正常。( 3 ）严重肾功能损害者，由于肾功能清除率降低，可导致血药浓度升高，从而加重肾功能损害，应用时要加强肾功能监测，必要时减量。( 4 ）应用本品期间应定期监测血象，最初3 个月内每2 周监测1 次，若出现粒细胞或血小板下降即应停药，并继续监测至恢复正常。氯吡格雷本品的作用机制同唾氯匹定。本品具有抗血小板和抗炎双重作用，其抗血小板作用较唾氯匹定强6 倍。本品口服吸收迅速（约50 ％经胃肠道吸收），口服后1 小时达血药峰浓度，2 小时内出现抗血小板作用，5 天达最大药物效应。吸收后迅速被肝脏CYP3A4 酶代谢，口服2 小时后母体药物（无血小板抑制作用）浓度极低。主要循环代谢物为梭酸衍生物（也无血小板抑制作用），其活性代谢物尚未明确。本品及其主要循环代谢物的蛋白结合率分别为98 ％和94 ％。单次或多次给药的半衰期均为8 小时。其主要循环代谢物在给药后72 小时主要分布于肝脏、肾脏、肺、脂肪和皮肤组织，5 天后约50 肠由尿中排泄、46 ％由粪便排泄。【 临床应用与评价l 本品主要用于预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成性疾病，包括急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST 段抬高型心肌梗死和ST 段抬高型心肌梗死）、缺血性脑卒中及周围动脉病变，还可用于冠状动脉支架置人术后预防支架内血栓形成（与阿司匹林联用）。本品是目前评价最高和应用最广的抗血小板药物。据有关资料报道，2004 年本品在美国被列为销售前10 位处方药中的第8 位，增长率列首位（33 % ）。近年来，国外应用本品进行的多项临床大规模治疗研究，包括氯毗格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较（CAPRIE ）研究、氯毗格雷预防不稳定型心绞痛复发事件（CURE ）研究、长期氯毗格雷减少临床事件（CREIX 力研究、氯毗格雷预防冠状动脉介人治疗（PCI ）的UA 患者复发（PCLCURE ）研究及支架植人治疗中氯毗格雷和阿司匹林国际合作（CLASSICS ）研究等均表明：氯毗格雷预防和治疗各种心、脑及外周动脉疾病安全有效，且高危患者获益更大。现简要介绍如下：( 1 ) CAPRIE 研究是一项为期3 年的大规模随机双盲对照治疗研究，共人选动脉硬化性血管疾病（包括近期缺血性脑卒中、近期心肌梗死或有症状的外周动脉疾病）患者19185 例。研究比较氯毗格雷（每天顿服751119 ) 和阿司匹林（每天顿服325mg ）在降低复合终点事件（缺血性脑卒中、心肌梗死或血管性疾病死亡）方面的作用。结果显示，氯毗格雷组的复合终点事件发生率低于阿司匹林组（5 . 32 ％对5 . 83 % ，尸一0 . 043 ) ，且5 类临床高危患者（有冠脉搭桥术史、有1 次以上缺血性事件史、有多个血管床受累、糖尿病、高胆固醇血症）应用氯毗格雷组较阿司匹林组可更显著降低发生不良事件的绝对和相对危险，获益更大。研究还发现，氯毗格雷组较阿司匹林组因缺血性或出血性事件而再次住院的发生率也显著下降。两组安全性相当。( 2 ) CURE 研究共人选12 562 例出现症状后24 小时内就诊的非ST 段抬高的急性冠脉综合征患者，随机分为氯毗格雷组（首剂300mg ，以后每天顿服75rng ）和安慰剂组治疗3 一12 个月，两组患者同时都接受阿司匹林的基础治疗（开始每天口服300mg , 3 一5 天后每天口服100nlg ）。结果显示，主要终点事件（心血管原因所致死亡、非致死性心肌梗死和缺血性脑卒中）氯毗格雷组较对照组下降20 % ，且高危患者下降幅度更大，有血运重建史的患者与对照组相比下降45 ％。与对照组相比，严重出血患者明显增加，但威胁生命的出血事件（脑出血、终身残疾及需要手术止血）未见增加。这表明，氯毗格雷与阿司匹林联用较单用阿司匹林可明显降低非ST 段抬高的急性冠脉综合征患者心脏不良事件的发生率。( 3 ) CREIX 〕 研究是1996 年6 月一2001 年4 月进行的，在北美洲99 个医疗中心对2116 例行PCI 或准备行PCI 的患者，于PCI 术前3 一24 小时，随机分为氯毗格雷组（首剂300mg ，以后每天顿服75mg ）和安慰剂组，两组患者同时都接受阿司匹林的基础治疗。结果显示，氯毗格雷长期治疗可使患者1 年时死亡、心肌梗死或脑卒中复合终点的相对危险性减少26 . 9 % （尸一0 . 02 ) ；行PCI 术前应用氯毗格雷可使患者28 天时心肌梗死或紧急靶血管血运重建复合终点的相对危险性下降18 . 5 % ，但不能降低28 天时的死亡率。在预先规定的亚组分析中发现，PCI 术前至少6 小时服用本品者，28 天时主要终点事件的相对危险性下降38 . 6 % （尸＜0 . 051 ) ，而PCI 术前不足6 小时服用本品者相对危险性并不减少。在不良反应方面，两组患者1 年时严重出血的危险性均增加，但无显著性差异（本品组8 . 8 % ，安慰剂组6 . 7 % ）。CREIX 〕 研究提示，氯毗格雷与阿司匹林联用（1 年）较单用阿司匹林，可显著降低PCI 术后心脏不良事件的发生率；PCI 术前6 小时内服氯毗格雷不能减少28 天时的主要终点事件的发生率，服用氯毗格雷与PCI 时间间隔长者可减少严重出血和死亡的发生率。( 4 ) CLASSICS 研究共人选冠状动脉支架置人患者102 。例，以阿司匹林（每天325mg ）为基础治疗，患者于支架成功置人后6 小时内开始随机服用氯毗格雷（每天75nlg ）或唾氯匹定（每次250mg ，每天2 次），均持续口服28 天。结果显示，氯毗格雷组和邃氯匹定组30 天时的主要安全性终点事件（出血、粒细胞减少症、血小板减少症和非心脏原因早期停药）发生率分别为4 . 6 ％和9 . 1 % ，而疗效终点事件（死亡、心肌梗死和靶血管重建）发生率分别为1 . 3 ％和0 . 9 ％。( 5 ) 2005 年第54 届美国心脏病学会（ACC ）发表了“氯毗格雷作为再通疗法的辅助治疗― 心肌梗死溶栓研究28 " ( CLARIT 丫TIMI28 研究）和“氯毗格雷和美托洛尔用于心肌梗死的研究― 第2 次中国心脏研究”( COMMIT - - CCSZ 研究），这是全球有关氯毗格雷对ST 段抬高心肌梗死( STEMD 影响的两项最著名的大规模临床试验研究。两项研究公纳人了约5 万STEMI 患者，是对STEMI 具有一致性结果的互补研究，都肯定了氯毗格雷可显著改善STEMI 预后。口JARITY - - TIMI28 研究于2003 年2 月一2004 年10 月在北美洲、拉丁美洲和欧洲的23 个国家中纳人了3491 例发病时间在12 小时内的STEMI 患者。观察在应用标准治疗方案（包括阿司匹林、肝素、低分子肝素和溶栓剂）的基础上，加用氯毗格雷（首剂300mg ，以后每天75nlg ）的疗效和安全性。结果显示，加用氯毗格雷组2 一8 天相关动脉发生再闭塞、再发心梗和死亡的相对危险性较对照组降低36 % ; 30 天内发生心血管性死亡、心梗和需血运重建的严重缺血复发等危险性降低20 ％。治疗结果始终一致不受性别、标准治疗方案（溶栓剂类型或肝素类型）或心梗部位等因素的影响。而且，患者尽管都接受了抗血小板的积极治疗，但加用氯毗格雷后并没有增加患者TIMI 严重出血和颅内出血的发生率。即使在接受冠状动脉搭桥术的患者中，应用氯毗格雷也没有增加出血的危险。该研究的结论是，氯毗格雷为STEMI 的治疗带来了一种有效、简便、经济而安全的方法，改善梗阻相关的动脉畅通性并减少了缺血性并发症。以）MMIT - - CCSZ 研究于1999 年7 月一2005 年2 月由英国牛津大学和中国医学科学院阜外医院协作完成，是目前全球在心血管药物治疗领域开展的最大型随机双盲对照临床研究。该研究在我国1250 个研究点，共收入了近4 . 6 万名疑为急性心肌梗死或确诊症状发生于24 小时内的盯EMI 患者，均应用阿司匹林（每天162mg ) ，再随机分为氯毗格雷组（每天75mg ，无负荷剂量）或安慰剂组。疗程为出院时或最长4 周止。该研究的主要终点为死亡、再发心梗、脑卒中，安全终点为严重非颅内出血（致死或需输血）及出血性脑卒中。该研究结果首次证实，急性心肌梗死（盯EMD 在溶栓治疗的基础上，给予积极的抗血小板治疗（阿司匹林与氯毗格雷联用）可进一步降低死亡率7 % ，降低心梗复发、脑卒中或死亡的总相对危险性达9 写，其中发病6 小时之内治疗预后最好，6 一12 小时的患者也有受益，而发病12 小时以上患者受益不显著。该研究未发现有致命性或需要输血的出血风险有显著升高。在含阿司匹林的标准治疗基础上，氯毗格雷组的严重出血、非颅内出血发生率为。．4 % ，安慰剂组为0 . 3 % ，颅内出血发生率很低，与安慰剂组相似。综上所述，氯毗格雷具有用药方便、用量小、起效快、疗效好、不良反应和药物相互作用少等优点。但应注意，近来国外有“阿司匹林伴氯毗格雷抵抗”的报道。【 药物相互作用】 （l ）本品与抗凝药、溶栓药及阿司匹林等抗血小板药联用，应加强观察和血象监测。( 2 ）本品与非街体抗炎镇痛药联用，可增加胃肠道隐性出血，应加强观察。( 3 ）本品与阿托伐他汀（大剂量）联用，可降低本品的抗血小板作用和增加不良反应。而不经肝细胞色素P45o ( CYP ) 3A4 酶代谢的普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀与本品联用无明显不良相互作用。( 4 ）在体外高浓度试验显示，氯毗格雷可抑制肝细胞P450 ( CYP ) 2C9 酶，据此，本品可能影响苯妥英钠、他莫昔芬、甲苯磺丁尿、华法林、氟伐他汀和非菌体抗炎镇痛药的代谢，但目前尚无证据表明其影响程度。故氯毗格雷与这些药物联用时应注意。【 不良反应】 （l ）本品致出血的发生率与阿司匹林相当，与阿司匹林联用可致出血发生率增加，主要是胃肠道和血管损伤处出血增加。应注意观察和血象监测。( 2 ）胃肠道反应有腹痛、消化不良、胃炎、便秘等，偶见轻度腹泻。( 3 ）罕见有中性粒细胞减少（发生率低于唾氯匹定），但如应用本品期间出现发热或其他感染征象，应注意相应检查并进行相应处理。( 4 ）可见皮疹及其他皮肤损伤（4 . 0 ％一15 . 8 % ）。偶见血小板减少性紫瘫。【 注意事项】 （1 ）对本品过敏、有活动性病理性出血的患者（消化道溃疡、颅内出血等）禁用。( 2 ）孕妇、哺乳期妇女、严重肝功能损害者应慎用。( 3 ）外伤、外科手术或其他病理情况而导致出血危险增加时应慎用，如患者进行选择性手术应在术前5 一7 天停用。( 4 ）国外的对照试验结果表明，在冠脉搭桥术（CABG ）前，同时应用氯毗格雷和阿司匹林可显著增加患者的出血量和输血量，在术前O 一4 天停用氯毗格雷组，虽然术前应用了较大剂量的抑肤酶（可减少应用阿司匹林者心脏术后出血），但其术后最初24 小时的出血量（平均1044mD 仍大于术前5 ? 8 天停药组（平均528ml ) ；术前。一4 天停药组有75 . 6 ％的患者需要输血，而5 一8 天组为35 . 9 ％。多变量分析表明，在CA 且3 前。一4 天内应用氯毗格雷是输血量增加、住院及住ICU 时间延长的独立预测因素。因此，如果情况允许，最好在CABG 前至少5 天停用氯毗格雷。( 5 ）应用本品期间发生严重出血者，必要时输注血小板可逆转本品的药理作用。西洛他唑
本品通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酷酶活性，从而增加血小板及血管平滑肌内环磷腺昔（cA 侧［P ）浓度，发挥抗血小板聚集及扩张血管作用。抑制二磷酸腺昔（ADP ）、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板第一期、第二期聚集和释放反应，呈剂量相关性。服药后3 一6 小时血小板聚集被明显抑制。口服loomg 对血小板体外聚集的抑制作用较相同剂量阿司匹林强7 一78 倍（阿司匹林对血小板的第一期聚集无效）。对慢性动脉闭塞患者，采用体积描记法显示，本品能增加足、排肠肌部位的组织血流量，使下肢血压指数上升、皮肤血流增加及皮温升高，并改善间歇性跤行（是闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状）。本品口服后在肠道内吸收，口服后2 一4 小时达血药峰浓度。主要分布于胃、肝脏和肾脏，中枢神经系统分布很少。蛋白结合率＞95 ％。主要经肝细胞色素P450 ( CYP ) 3A4 酶、少量经CYPZC19 酶代谢。清除半衰期为n 一13 小时。主要经尿（74 % ）、少部分经粪便（2o 写）排泄。【 临床应用与评价1 本品主要用于治疗：① 由动脉硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症；② 改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、肢痛、发冷及间歇性破行，并可用于上述疾病外科治疗，如血管成形术、血管移植术及交感神经切除术后的补充治疗以缓解症状、改善循环及抑制移植血管内血栓形成；③ 用于经皮腔内血管成形术和冠心病支架置入术后，预防血管再狭窄。本品是第一个获得美国FDA 批准用于治疗稳定性间歇性跋行的药物。间歇性跋行是闭塞性周围动脉粥样硬化的典型症状，患者周围大、中动脉由于粥样硬化病变而致动脉管腔逐渐狭窄或闭塞，也可因斑块或血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满足肢体血供时，可引起肢体肌肉疼痛、痉挛或无力等间歇性踱行症状。对189 例间歇性玻行患者的对照治疗结果显示，应用本品（每次口服10omg ，每天2 次）治疗12 周，与对照组相比，本品治疗组患者甘油三醋平均降低15 ％、高密度脂蛋白平均升高10 ％、踏车时间增加35 ％。对年龄）40 岁和同时患有慢性肢端动脉闭塞疾病的81 例间歇跋行患者，可减轻和缓解间歇性跋行症状，增加步行距离（尸＜0 . 01 ）。国内报道，对34 例糖尿病性神经障碍患者，在原治疗糖尿病的方案中，加用本品（每次口服100mg ，每天2 次）治疗3 个月，有28 例自觉症状（冷感、疼痛及麻木等感觉异常）得到不同程度改善，平均改善程度达72 . 2 % ，有31 例患者测定正中神经的感觉传导速度有显著改善（P < 0 . 01 ）。国内近年来对397 例冠状动脉支架置人（PTCA ）术后患者进行的前瞻、随机、多中心临床试验结果显示，本品与阿司匹林联用（试验组）可预防PTCA 术后晚期再狭窄，降低靶血管的血管再成形率，其疗效和耐受性均优于对照组（唆氯匹定＋阿司匹林），但两组严重临床事件（死亡、心肌梗死、休克及支架血栓形成发生率）无显著差异。据国外的临床研究资料报道，对冠心病介人治疗（咒D 术后患者，阿司匹林＋西洛他哇与阿司匹林＋氯毗格雷有相似的近、远期疗效，提示如果患者不能服用氯毗格雷时，可用西洛他哇替代。而患者不能服用阿司匹林时，是否可采用氯毗格雷＋西洛他哇联合治疗，尚无循证医学研究资料。有学者认为，如果PCI 前即已发现患者不能耐受阿司匹林治疗时，PCI 应选择金属裸支架为妥，如果置入药物洗脱支架后出现不能耐受阿司匹林治疗时，可选择氯毗格雷十西洛他哩联合治疗，至少联用1 个月。［药物相互作用】 （1 ）本品与依前列醇（前列环素）或前列地尔联用，可增加血小板内。AMP 而增强疗效。( 2 ）本品与CYP3A4 酶抑制剂（硫氮草酮、酮康哇、伊曲康哇、红霉素等）或CYPZC19 酶抑制剂（奥美拉哇）联用，可引起本品血药浓度升高、作用增强和不良反应增加，应减少本品的剂量（50 % ）。( 3 ）本品与阿司匹林联用可产生协同抗血小板作用。l 不良反应】 （l ）神经及心血管系统：头痛、头晕、乏力、失眠、心悸和血压轻度升高。( 2 ）消化系统：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、食欲缺乏，罕见有肝功能异常( 0 . 1 % ）。( 3 ）泌尿系统：尿频、血尿及尿素氮、肌醉和尿酸升高。( 4 ）其他：皮疹、痉痒、白细胞减少、周围水肿、皮下和眼底出血等。［注意事项】（l ）下列情况禁用：对本品过敏、出血性疾病（血友病、毛细血管脆性增加、活动性消化道溃疡、咯血、血尿、子宫功能性出血及有其他出血倾向者）、严重心力衰竭者和孕妇、哺乳期妇女。( 2 ）下列情况慎用：严重肝肾功能不良、白细胞减少、恶性肿瘤及过敏体质者。( 3 ）与口服抗凝药及其他抗血小板药联用，必须进行凝血或血小板功能检查后，在必要时才能联用。替罗非班本品是一种强效可逆性非多肤类血小板表面糖蛋白（GP ) 11 b / llla 受体拮抗剂。GP n b / llla 受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用，当血小板被某些刺激因素「肾上腺素、二磷酸腺昔（ADP ）、血清素、胶原、凝血嗯烷凡（TXAZ ）、凝血酶〕 激活后，可诱导和增强凝血因子1 （纤维蛋白原）与GPnb / llla 受体结合，结合的凝血因子工可使血小板发生交联（一个分子的凝血因子I 可与数个血小板结合，一个血小板也可与多个凝血因子I 结合而薪聚成团）引起血小板聚集。而血小板活化、豁附和聚集是血栓形成的重要原因。本品可选择性地与GPllb / llla 受体结合，从而竞争性抑制凝血因子工与GPnb ／班a 受体结合，抑制血小板聚集和血栓形成。本品对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有抑制作用，且与剂量成正比。研究表明，每分钟静滴本品。．1 一0 . 2 滩／掩可使正常人ADP 诱发的血小板聚集抑制79 ％一100 ％。本品可致出血时间延长，每分钟静滴本品0 . 1 一0 . 2 鸿／吨4 小时后可使正常人出血时间延长1 . 5 一5 . 8 倍，但由于本品对血小板的抑制作用是可逆的，当停药3 小时左右后，可使出血时间恢复正常。本品无口服剂型（需静滴），持续静滴1 小时后达稳态血药浓度。血药浓度与给药剂量成正比。血药峰浓度与稳态血药浓度相近。蛋白结合率为65 ％。分布容积为21 一42L 。本品在体内很少代谢，大部分以原形由肾脏排泄或胆汁排泄（有肝肠循环）。尿和粪便排泄率分别为给药剂量的65 ％和25 ％。半衰期为1 . 2 小时，持续静滴才能维持临床疗效。严重肾功能不良（肌醉清除率＜1 . SL ／小时）者清除率可降低50 ％以上，需减少用量50 ％。但老年人或肝功能不良者不需调整剂量。【 临床应用与评价］本品主要用于急性冠脉综合征和冠状动脉内介人治疗前预防用药。国外大量临床研究结果表明，本品可减少急性冠脉综合征和冠状动脉内介人治疗后冠心病事件的发生率，改善患者症状和预后。缺血综合征治疗中血小板受体抑制（PRISM ）研究共收人3232 例急性
本品为噬吩并毗吮衍生物，是二磷酸腺昔（Al ) P ）受体拮抗剂。ADP 与其特异受体结合后，可活化血小板膜表面的纤维蛋白原受体（糖蛋白llb / ma 复合物），并使其结合纤维蛋白原而引起血小板聚集（工期聚集），血小板活化后又可释放ADP ，导致血小板进一步聚集（n 期聚集）。本品是血小板膜纤维蛋白原受体阻断剂，能抑制血小板膜纤维蛋白原受体与纤维蛋白原的结合，还可阻断ADP 与血小板膜纤维蛋白原受体的结合，因而对户田P 诱导的血小板聚集（包括工期和n 期聚集）均有很强的抑制作用。本品还可降低血液戮滞度，改善微循环。本品口服吸收迅速，口服后1 一3 小时达血药峰浓度。80 ％以上由肠道吸收，饭后服用可提高其生物利用度。蛋白结合率为98 ％。其消除半衰期与年龄（65 岁以上者半衰期延长）和给药次数（连续多次给药半衰期可显著延长）有关。本品主要在肝脏代谢，其2 一酮代谢物的抗血小板作用较母体药强5 一10 倍。故其药物效应较血药峰浓度可延迟24 一48 小时。其代谢物主要由肾脏（60 % ）和粪便（25 % ）排出。本品口服后24 一48 小时起效，3 一5 天达最大药物效应，停药后其作用可维持4 一6 天。【 临床应用与评价1 本品主要用于预防和治疗冠心病、心肌梗死、脑缺血及周围动脉硬化血管病，也可用于血管内支架置入术后，预防支架内血栓形成（与阿司匹林联用），还可用于长期血液透析患者，预防和纠正体外循环所致血小板功能异常，增强透析器功能。本品抗血小板作用较阿司匹林强，但起效慢、不良反应也较阿司匹林大。因此，本品宜用于阿司匹林过敏或不能耐受阿司匹林胃肠道反应治疗的患者。据国外报道，噬氯匹定治疗不稳定型心绞痛研究（STAI 研究）纳人652 例不稳定型心绞痛患者，随机分为唾氯匹定组（每次250mg ，每天2 次）和常规治疗组（汗受体阻断剂、钙拮抗剂或硝酸醋类）随访6 个月，结果显示，唾氯匹定组的致死和非致死性心肌梗死（MD 发生率降低46 % ( 13 . 6 ％对7 . 3 % , 尸～0 . 009 ）。唾氯匹定组显效出现在用药2 周后。国外的另一项随机比较冠状动脉支架植人后唆氯匹定配伍阿司匹林和氯毗格雷配伍阿司匹林的疗效研究，该项研究将700 名成功进行冠状动脉介人治疗（PCI ）的患者随机分为唆氯匹定（每天500mg ）组和氯毗格雷（每天75mg ）组，两组均同时应用阿司匹林（每天10Omg ）治疗4 周。结果显示，氯毗格雷组和唆氯匹定组的30 天心脏性死亡、急诊冠状动脉搭桥术（CA 仪劲或经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA ）、冠状动脉支架或非致死性Ml 发生率分别为3 . 1 ％和1 . 7 % （尸一。．24 ) ，而两组非心脏性死亡、脑卒中、严重外周血管性出血事件或因任何不良事件导致终止研究的发生率分别为4 . 5 ％和9 . 5 % ( P = 0 . 01 ）。本品起效慢，耐受性和安全性较阿司匹林、氯毗格雷差，最常见的不良反应是骨髓抑制，常发生于开始治疗的3 个月内。［药物相互作用】 （1 ）本品与茶碱联用，可使茶碱清除降低，血药浓度明显升高，应注意监测茶碱血药浓度和调整剂量。( 2 ）本品与其他抗血小板药物、抗凝药、溶栓药及可引起低凝血酶原血症或血小板减少的药物联用，均可增加出血的危险。若临床确有必要联用，应加强观察和定期监测血象。( 3 ）本品有降低环抱素血药浓度的报道，联用时应注意定期监测环抱素血药浓度。( 4 ）本品与地高辛联用，可使地高辛血药浓度下降15 % ，但临床意义不大，一般不会影响地高辛的临床疗效。【 不良反应】 （1 ）骨髓抑制是本品常见的不良反应，如粒细胞和血小板减少，多出现于用药后3 个月内，偶见用药数年后引起粒细胞和血小板减少及血栓形成性血小板减少性紫瘫（thromhatic thrombocytopenic purpura , TTP ）的报告。严重的粒细胞减少或TTP 有致命危险。( 2 ）胃肠道功能紊乱，如恶心、呕吐，尤以腹泻多见（约占20 % ) ，一般为轻度，1 一2 周后常可恢复。( 3 ）罕见有皮疹、出血、肝炎、胆汁淤积性黄疽、血管神经性水肿、脉管炎、狼疮综合征及过敏性肾病等。【 注意事项】 （1 ）对本品过敏、血友病、严重肝功能损害（凝血因子合成障碍，有增加出血危险）、粒细胞或血小板减少、溃疡病及活动性出血者禁用。孕妇及哺乳期妇女慎用。( 2 ）为避免各种外科手术中出血量增加，在择期手术前10 ? 14 天应停用本品。若手术中出现紧急情况，可输新鲜血小板止血。静脉注射甲泼尼龙20mg 可使出血时间在2 小时内恢复正常。( 3 ）严重肾功能损害者，由于肾功能清除率降低，可导致血药浓度升高，从而加重肾功能损害，应用时要加强肾功能监测，必要时减量。( 4 ）应用本品期间应定期监测血象，最初3 个月内每2 周监测1 次，若出现粒细胞或血小板下降即应停药，并继续监测至恢复正常。氯吡格雷本品的作用机制同唾氯匹定。本品具有抗血小板和抗炎双重作用，其抗血小板作用较唾氯匹定强6 倍。本品口服吸收迅速（约50 ％经胃肠道吸收），口服后1 小时达血药峰浓度，2 小时内出现抗血小板作用，5 天达最大药物效应。吸收后迅速被肝脏CYP3A4 酶代谢，口服2 小时后母体药物（无血小板抑制作用）浓度极低。主要循环代谢物为梭酸衍生物（也无血小板抑制作用），其活性代谢物尚未明确。本品及其主要循环代谢物的蛋白结合率分别为98 ％和94 ％。单次或多次给药的半衰期均为8 小时。其主要循环代谢物在给药后72 小时主要分布于肝脏、肾脏、肺、脂肪和皮肤组织，5 天后约50 肠由尿中排泄、46 ％由粪便排泄。【 临床应用与评价l 本品主要用于预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成性疾病，包括急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST 段抬高型心肌梗死和ST 段抬高型心肌梗死）、缺血性脑卒中及周围动脉病变，还可用于冠状动脉支架置人术后预防支架内血栓形成（与阿司匹林联用）。本品是目前评价最高和应用最广的抗血小板药物。据有关资料报道，2004 年本品在美国被列为销售前10 位处方药中的第8 位，增长率列首位（33 % ）。近年来，国外应用本品进行的多项临床大规模治疗研究，包括氯毗格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较（CAPRIE ）研究、氯毗格雷预防不稳定型心绞痛复发事件（CURE ）研究、长期氯毗格雷减少临床事件（CREIX 力研究、氯毗格雷预防冠状动脉介人治疗（PCI ）的UA 患者复发（PCLCURE ）研究及支架植人治疗中氯毗格雷和阿司匹林国际合作（CLASSICS ）研究等均表明：氯毗格雷预防和治疗各种心、脑及外周动脉疾病安全有效，且高危患者获益更大。现简要介绍如下：( 1 ) CAPRIE 研究是一项为期3 年的大规模随机双盲对照治疗研究，共人选动脉硬化性血管疾病（包括近期缺血性脑卒中、近期心肌梗死或有症状的外周动脉疾病）患者19185 例。研究比较氯毗格雷（每天顿服751119 ) 和阿司匹林（每天顿服325mg ）在降低复合终点事件（缺血性脑卒中、心肌梗死或血管性疾病死亡）方面的作用。结果显示，氯毗格雷组的复合终点事件发生率低于阿司匹林组（5 . 32 ％对5 . 83 % ，尸一0 . 043 ) ，且5 类临床高危患者（有冠脉搭桥术史、有1 次以上缺血性事件史、有多个血管床受累、糖尿病、高胆固醇血症）应用氯毗格雷组较阿司匹林组可更显著降低发生不良事件的绝对和相对危险，获益更大。研究还发现，氯毗格雷组较阿司匹林组因缺血性或出血性事件而再次住院的发生率也显著下降。两组安全性相当。( 2 ) CURE 研究共人选12 562 例出现症状后24 小时内就诊的非ST 段抬高的急性冠脉综合征患者，随机分为氯毗格雷组（首剂300mg ，以后每天顿服75rng ）和安慰剂组治疗3 一12 个月，两组患者同时都接受阿司匹林的基础治疗（开始每天口服300mg , 3 一5 天后每天口服100nlg ）。结果显示，主要终点事件（心血管原因所致死亡、非致死性心肌梗死和缺血性脑卒中）氯毗格雷组较对照组下降20 % ，且高危患者下降幅度更大，有血运重建史的患者与对照组相比下降45 ％。与对照组相比，严重出血患者明显增加，但威胁生命的出血事件（脑出血、终身残疾及需要手术止血）未见增加。这表明，氯毗格雷与阿司匹林联用较单用阿司匹林可明显降低非ST 段抬高的急性冠脉综合征患者心脏不良事件的发生率。( 3 ) CREIX 〕 研究是1996 年6 月一2001 年4 月进行的，在北美洲99 个医疗中心对2116 例行PCI 或准备行PCI 的患者，于PCI 术前3 一24 小时，随机分为氯毗格雷组（首剂300mg ，以后每天顿服75mg ）和安慰剂组，两组患者同时都接受阿司匹林的基础治疗。结果显示，氯毗格雷长期治疗可使患者1 年时死亡、心肌梗死或脑卒中复合终点的相对危险性减少26 . 9 % （尸一0 . 02 ) ；行PCI 术前应用氯毗格雷可使患者28 天时心肌梗死或紧急靶血管血运重建复合终点的相对危险性下降18 . 5 % ，但不能降低28 天时的死亡率。在预先规定的亚组分析中发现，PCI 术前至少6 小时服用本品者，28 天时主要终点事件的相对危险性下降38 . 6 % （尸＜0 . 051 ) ，而PCI 术前不足6 小时服用本品者相对危险性并不减少。在不良反应方面，两组患者1 年时严重出血的危险性均增加，但无显著性差异（本品组8 . 8 % ，安慰剂组6 . 7 % ）。CREIX 〕 研究提示，氯毗格雷与阿司匹林联用（1 年）较单用阿司匹林，可显著降低PCI 术后心脏不良事件的发生率；PCI 术前6 小时内服氯毗格雷不能减少28 天时的主要终点事件的发生率，服用氯毗格雷与PCI 时间间隔长者可减少严重出血和死亡的发生率。( 4 ) CLASSICS 研究共人选冠状动脉支架置人患者102 。例，以阿司匹林（每天325mg ）为基础治疗，患者于支架成功置人后6 小时内开始随机服用氯毗格雷（每天75nlg ）或唾氯匹定（每次250mg ，每天2 次），均持续口服28 天。结果显示，氯毗格雷组和邃氯匹定组30 天时的主要安全性终点事件（出血、粒细胞减少症、血小板减少症和非心脏原因早期停药）发生率分别为4 . 6 ％和9 . 1 % ，而疗效终点事件（死亡、心肌梗死和靶血管重建）发生率分别为1 . 3 ％和0 . 9 ％。( 5 ) 2005 年第54 届美国心脏病学会（ACC ）发表了“氯毗格雷作为再通疗法的辅助治疗― 心肌梗死溶栓研究28 " ( CLARIT 丫TIMI28 研究）和“氯毗格雷和美托洛尔用于心肌梗死的研究― 第2 次中国心脏研究”( COMMIT - - CCSZ 研究），这是全球有关氯毗格雷对ST 段抬高心肌梗死( STEMD 影响的两项最著名的大规模临床试验研究。两项研究公纳人了约5 万STEMI 患者，是对STEMI 具有一致性结果的互补研究，都肯定了氯毗格雷可显著改善STEMI 预后。口JARITY - - TIMI28 研究于2003 年2 月一2004 年10 月在北美洲、拉丁美洲和欧洲的23 个国家中纳人了3491 例发病时间在12 小时内的STEMI 患者。观察在应用标准治疗方案（包括阿司匹林、肝素、低分子肝素和溶栓剂）的基础上，加用氯毗格雷（首剂300mg ，以后每天75nlg ）的疗效和安全性。结果显示，加用氯毗格雷组2 一8 天相关动脉发生再闭塞、再发心梗和死亡的相对危险性较对照组降低36 % ; 30 天内发生心血管性死亡、心梗和需血运重建的严重缺血复发等危险性降低20 ％。治疗结果始终一致不受性别、标准治疗方案（溶栓剂类型或肝素类型）或心梗部位等因素的影响。而且，患者尽管都接受了抗血小板的积极治疗，但加用氯毗格雷后并没有增加患者TIMI 严重出血和颅内出血的发生率。即使在接受冠状动脉搭桥术的患者中，应用氯毗格雷也没有增加出血的危险。该研究的结论是，氯毗格雷为STEMI 的治疗带来了一种有效、简便、经济而安全的方法，改善梗阻相关的动脉畅通性并减少了缺血性并发症。以）MMIT - - CCSZ 研究于1999 年7 月一2005 年2 月由英国牛津大学和中国医学科学院阜外医院协作完成，是目前全球在心血管药物治疗领域开展的最大型随机双盲对照临床研究。该研究在我国1250 个研究点，共收入了近4 . 6 万名疑为急性心肌梗死或确诊症状发生于24 小时内的盯EMI 患者，均应用阿司匹林（每天162mg ) ，再随机分为氯毗格雷组（每天75mg ，无负荷剂量）或安慰剂组。疗程为出院时或最长4 周止。该研究的主要终点为死亡、再发心梗、脑卒中，安全终点为严重非颅内出血（致死或需输血）及出血性脑卒中。该研究结果首次证实，急性心肌梗死（盯EMD 在溶栓治疗的基础上，给予积极的抗血小板治疗（阿司匹林与氯毗格雷联用）可进一步降低死亡率7 % ，降低心梗复发、脑卒中或死亡的总相对危险性达9 写，其中发病6 小时之内治疗预后最好，6 一12 小时的患者也有受益，而发病12 小时以上患者受益不显著。该研究未发现有致命性或需要输血的出血风险有显著升高。在含阿司匹林的标准治疗基础上，氯毗格雷组的严重出血、非颅内出血发生率为。．4 % ，安慰剂组为0 . 3 % ，颅内出血发生率很低，与安慰剂组相似。综上所述，氯毗格雷具有用药方便、用量小、起效快、疗效好、不良反应和药物相互作用少等优点。但应注意，近来国外有“阿司匹林伴氯毗格雷抵抗”的报道。【 药物相互作用】 （l ）本品与抗凝药、溶栓药及阿司匹林等抗血小板药联用，应加强观察和血象监测。( 2 ）本品与非街体抗炎镇痛药联用，可增加胃肠道隐性出血，应加强观察。( 3 ）本品与阿托伐他汀（大剂量）联用，可降低本品的抗血小板作用和增加不良反应。而不经肝细胞色素P45o ( CYP ) 3A4 酶代谢的普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀与本品联用无明显不良相互作用。( 4 ）在体外高浓度试验显示，氯毗格雷可抑制肝细胞P450 ( CYP ) 2C9 酶，据此，本品可能影响苯妥英钠、他莫昔芬、甲苯磺丁尿、华法林、氟伐他汀和非菌体抗炎镇痛药的代谢，但目前尚无证据表明其影响程度。故氯毗格雷与这些药物联用时应注意。【 不良反应】 （l ）本品致出血的发生率与阿司匹林相当，与阿司匹林联用可致出血发生率增加，主要是胃肠道和血管损伤处出血增加。应注意观察和血象监测。( 2 ）胃肠道反应有腹痛、消化不良、胃炎、便秘等，偶见轻度腹泻。( 3 ）罕见有中性粒细胞减少（发生率低于唾氯匹定），但如应用本品期间出现发热或其他感染征象，应注意相应检查并进行相应处理。( 4 ）可见皮疹及其他皮肤损伤（4 . 0 ％一15 . 8 % ）。偶见血小板减少性紫瘫。【 注意事项】 （1 ）对本品过敏、有活动性病理性出血的患者（消化道溃疡、颅内出血等）禁用。( 2 ）孕妇、哺乳期妇女、严重肝功能损害者应慎用。( 3 ）外伤、外科手术或其他病理情况而导致出血危险增加时应慎用，如患者进行选择性手术应在术前5 一7 天停用。( 4 ）国外的对照试验结果表明，在冠脉搭桥术（CABG ）前，同时应用氯毗格雷和阿司匹林可显著增加患者的出血量和输血量，在术前O 一4 天停用氯毗格雷组，虽然术前应用了较大剂量的抑肤酶（可减少应用阿司匹林者心脏术后出血），但其术后最初24 小时的出血量（平均1044mD 仍大于术前5 ? 8 天停药组（平均528ml ) ；术前。一4 天停药组有75 . 6 ％的患者需要输血，而5 一8 天组为35 . 9 ％。多变量分析表明，在CA 且3 前。一4 天内应用氯毗格雷是输血量增加、住院及住ICU 时间延长的独立预测因素。因此，如果情况允许，最好在CABG 前至少5 天停用氯毗格雷。( 5 ）应用本品期间发生严重出血者，必要时输注血小板可逆转本品的药理作用。西洛他唑
本品通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酷酶活性，从而增加血小板及血管平滑肌内环磷腺昔（cA 侧［P ）浓度，发挥抗血小板聚集及扩张血管作用。抑制二磷酸腺昔（ADP ）、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板第一期、第二期聚集和释放反应，呈剂量相关性。服药后3 一6 小时血小板聚集被明显抑制。口服loomg 对血小板体外聚集的抑制作用较相同剂量阿司匹林强7 一78 倍（阿司匹林对血小板的第一期聚集无效）。对慢性动脉闭塞患者，采用体积描记法显示，本品能增加足、排肠肌部位的组织血流量，使下肢血压指数上升、皮肤血流增加及皮温升高，并改善间歇性跤行（是闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状）。本品口服后在肠道内吸收，口服后2 一4 小时达血药峰浓度。主要分布于胃、肝脏和肾脏，中枢神经系统分布很少。蛋白结合率＞95 ％。主要经肝细胞色素P450 ( CYP ) 3A4 酶、少量经CYPZC19 酶代谢。清除半衰期为n 一13 小时。主要经尿（74 % ）、少部分经粪便（2o 写）排泄。【 临床应用与评价1 本品主要用于治疗：① 由动脉硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症；② 改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、肢痛、发冷及间歇性破行，并可用于上述疾病外科治疗，如血管成形术、血管移植术及交感神经切除术后的补充治疗以缓解症状、改善循环及抑制移植血管内血栓形成；③ 用于经皮腔内血管成形术和冠心病支架置入术后，预防血管再狭窄。本品是第一个获得美国FDA 批准用于治疗稳定性间歇性跋行的药物。间歇性跋行是闭塞性周围动脉粥样硬化的典型症状，患者周围大、中动脉由于粥样硬化病变而致动脉管腔逐渐狭窄或闭塞，也可因斑块或血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满足肢体血供时，可引起肢体肌肉疼痛、痉挛或无力等间歇性踱行症状。对189 例间歇性玻行患者的对照治疗结果显示，应用本品（每次口服10omg ，每天2 次）治疗12 周，与对照组相比，本品治疗组患者甘油三醋平均降低15 ％、高密度脂蛋白平均升高10 ％、踏车时间增加35 ％。对年龄）40 岁和同时患有慢性肢端动脉闭塞疾病的81 例间歇跋行患者，可减轻和缓解间歇性跋行症状，增加步行距离（尸＜0 . 01 ）。国内报道，对34 例糖尿病性神经障碍患者，在原治疗糖尿病的方案中，加用本品（每次口服100mg ，每天2 次）治疗3 个月，有28 例自觉症状（冷感、疼痛及麻木等感觉异常）得到不同程度改善，平均改善程度达72 . 2 % ，有31 例患者测定正中神经的感觉传导速度有显著改善（P < 0 . 01 ）。国内近年来对397 例冠状动脉支架置人（PTCA ）术后患者进行的前瞻、随机、多中心临床试验结果显示，本品与阿司匹林联用（试验组）可预防PTCA 术后晚期再狭窄，降低靶血管的血管再成形率，其疗效和耐受性均优于对照组（唆氯匹定＋阿司匹林），但两组严重临床事件（死亡、心肌梗死、休克及支架血栓形成发生率）无显著差异。据国外的临床研究资料报道，对冠心病介人治疗（咒D 术后患者，阿司匹林＋西洛他哇与阿司匹林＋氯毗格雷有相似的近、远期疗效，提示如果患者不能服用氯毗格雷时，可用西洛他哇替代。而患者不能服用阿司匹林时，是否可采用氯毗格雷＋西洛他哇联合治疗，尚无循证医学研究资料。有学者认为，如果PCI 前即已发现患者不能耐受阿司匹林治疗时，PCI 应选择金属裸支架为妥，如果置入药物洗脱支架后出现不能耐受阿司匹林治疗时，可选择氯毗格雷十西洛他哩联合治疗，至少联用1 个月。［药物相互作用】 （1 ）本品与依前列醇（前列环素）或前列地尔联用，可增加血小板内。AMP 而增强疗效。( 2 ）本品与CYP3A4 酶抑制剂（硫氮草酮、酮康哇、伊曲康哇、红霉素等）或CYPZC19 酶抑制剂（奥美拉哇）联用，可引起本品血药浓度升高、作用增强和不良反应增加，应减少本品的剂量（50 % ）。( 3 ）本品与阿司匹林联用可产生协同抗血小板作用。l 不良反应】 （l ）神经及心血管系统：头痛、头晕、乏力、失眠、心悸和血压轻度升高。( 2 ）消化系统：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、食欲缺乏，罕见有肝功能异常( 0 . 1 % ）。( 3 ）泌尿系统：尿频、血尿及尿素氮、肌醉和尿酸升高。( 4 ）其他：皮疹、痉痒、白细胞减少、周围水肿、皮下和眼底出血等。［注意事项】（l ）下列情况禁用：对本品过敏、出血性疾病（血友病、毛细血管脆性增加、活动性消化道溃疡、咯血、血尿、子宫功能性出血及有其他出血倾向者）、严重心力衰竭者和孕妇、哺乳期妇女。( 2 ）下列情况慎用：严重肝肾功能不良、白细胞减少、恶性肿瘤及过敏体质者。( 3 ）与口服抗凝药及其他抗血小板药联用，必须进行凝血或血小板功能检查后，在必要时才能联用。替罗非班本品是一种强效可逆性非多肤类血小板表面糖蛋白（GP ) 11 b / llla 受体拮抗剂。GP n b / llla 受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用，当血小板被某些刺激因素「肾上腺素、二磷酸腺昔（ADP ）、血清素、胶原、凝血嗯烷凡（TXAZ ）、凝血酶〕 激活后，可诱导和增强凝血因子1 （纤维蛋白原）与GPnb / llla 受体结合，结合的凝血因子工可使血小板发生交联（一个分子的凝血因子I 可与数个血小板结合，一个血小板也可与多个凝血因子I 结合而薪聚成团）引起血小板聚集。而血小板活化、豁附和聚集是血栓形成的重要原因。本品可选择性地与GPllb / llla 受体结合，从而竞争性抑制凝血因子工与GPnb ／班a 受体结合，抑制血小板聚集和血栓形成。本品对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有抑制作用，且与剂量成正比。研究表明，每分钟静滴本品。．1 一0 . 2 滩／掩可使正常人ADP 诱发的血小板聚集抑制79 ％一100 ％。本品可致出血时间延长，每分钟静滴本品0 . 1 一0 . 2 鸿／吨4 小时后可使正常人出血时间延长1 . 5 一5 . 8 倍，但由于本品对血小板的抑制作用是可逆的，当停药3 小时左右后，可使出血时间恢复正常。本品无口服剂型（需静滴），持续静滴1 小时后达稳态血药浓度。血药浓度与给药剂量成正比。血药峰浓度与稳态血药浓度相近。蛋白结合率为65 ％。分布容积为21 一42L 。本品在体内很少代谢，大部分以原形由肾脏排泄或胆汁排泄（有肝肠循环）。尿和粪便排泄率分别为给药剂量的65 ％和25 ％。半衰期为1 . 2 小时，持续静滴才能维持临床疗效。严重肾功能不良（肌醉清除率＜1 . SL ／小时）者清除率可降低50 ％以上，需减少用量50 ％。但老年人或肝功能不良者不需调整剂量。【 临床应用与评价］本品主要用于急性冠脉综合征和冠状动脉内介人治疗前预防用药。国外大量临床研究结果表明，本品可减少急性冠脉综合征和冠状动脉内介人治疗后冠心病事件的发生率，改善患者症状和预后。缺血综合征治疗中血小板受体抑制（PRISM ）研究共收人3232 例急性
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