Question

维康达的药代动力学

Answer 1

1、药代动力学（1）血药浓度12名癌症患者于餐后单次口服本品，剂量为32-40mg/m2，根据血药浓度计算的药代动力学参数见下表：表1药代动力学参数（n=12，mean±S.D.）Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC(0-48h) (ng · hr/ml) T1/2 (hr) 替加氟 1971.0±269.0 2.4±1.2 28216.9±7771.4 13.1±3.1 5-FU 128.5±41.5 3.5±1.7 723.9±272.7 1.9±0.4 吉美嘧啶 284.6±116.6 2.1±1.2 1372.2±573.7 3.0±0.5 奥替拉西钾 78.0±58.2 2.3±1.1 365.7±248.6 3.0±1.4 氰尿酸 117.9±184.4 3.4±1.0 892.0±1711.7 3.8±1.6 给药后72小时内尿中各成份的累积排泄率分别为：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奥替拉西钾2.2%、代谢物氰尿酸11.4%、5-FU 7.4%。口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和5-FU的AUC值和Cmax呈剂量依赖性上升。一日2次，连续28天口服本品32~40mg/m[sup]2[/sup]，分别于第1、7、14、28天测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对DPD的可逆性抑制作用增强。（2）大鼠连续7天单用本品或与其他氟嘧啶类药物合用，与末次给药后2小时测定血浆中5-FU的血药浓度。结果显示，与5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的浓度分别为单用本品组的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，从而有可能使合用组的副作用增加。（3）肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的AUC值如下表：表2 肾功能不同的患者口服本品后各组份的AUC值（mean±S.D.）Ccr估计值 AUC（0-8hr） ]80mL/min（n=17） 50~80 mL/min（n=11） 替加氟 10060±1842 11320±2717 5-FU 541.2±174.8 812.4±244.9 吉美嘧啶 977.8±327.9 1278.0±306.6 奥替拉西钾 155.7±97.5 458.2±239.7 注：Cockcroft-Gault公式：肌酐清除率=（140-年龄）´体重（kg）/（72´血清肌酐值（mg/dL））（对于女性应将上述数值´0.85）2、蛋白结合体外试验显示，处方中各成份及5-FU的人血清蛋白结合率分别为：替加氟49-50%、吉美嘧啶32-33%、奥替拉西钾7-10%、5-FU 17-20%。3、代谢酶体外试验显示，参与由替加氟转变为5-FU的酶主要是人肝微粒体细胞色素P450 中的CYP2A6。