Question

肠道菌群与药物疗效

Answer 1

NAT REV GASTRO HEPA 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:16.99]
① 肠道菌群通过促进药效、清除和损害抗癌效果及降低毒性来调节宿主对化疗药物的响应；② 肠道细菌与化疗药物（5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨、氨甲喋呤）、抗PD-L1和抗CTLA-4等靶向性免疫疗法的药理作用关系密切；③ 可用TIMER总结相关机制：易位（T）、免疫调节（I）、代谢（M）、酶降解（E），多样性降低与生态变化（R）；④ 肠道菌群将在个体化治疗策略中占重要地位，是改善化疗疗效并降低化疗药物毒性的良好靶标。

Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity.
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20/2017-0308 Review

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ［IF:41.058]
① 靶向CTLA-4分子的抗体在临床肿瘤免疫疗法中效果显著，但依然有很大部分病人并不响应；② 之前已有动物实验证明，响应多形或脆弱拟杆菌的T细胞与抗CTLA-4抑制剂抗癌效率有关；③ 在经过抗生素处理或无菌小鼠体内的肿瘤，并不会对抗CTLA-4抑制剂产生响应；④ 但通过填喂脆弱拟杆菌、用脆弱拟杆菌的多糖免疫或移植脆弱拟杆菌特异性T细胞，响应均可恢复；⑤ 将黑色素瘤病人的粪菌移植给小鼠，证明抗CTLA-4抑制剂促进有抗肿瘤特性的脆弱拟杆菌生长。

Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.
DOI: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:41.058］
① 环磷酰胺刺激抗肿瘤免疫反应；② 环磷酰胺导致小鼠小肠菌群组成改变，并促进某些革兰氏阴性菌向次级淋巴器官转移；③ 在次级淋巴器官处的细菌刺激宿主产生一群特殊的pTh17细胞以及Th1记忆细胞的免疫应答；④ 环磷酰胺对无菌小鼠或用抗生素杀死革兰氏阴性菌的小鼠无效。

The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide.
DOI: 10.1126/science.1240537.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:41.058]
① 在结肠癌小鼠模型中发现，细菌可将化疗药物吉西他滨（2',2'-difluorodeoxycytidine）代谢成为一种无活性的产物（2',2'-difluorodeoxyuridine）；② 对化疗药物的代谢依赖于细菌中表达的较长形态的胞苷脱氨酶（CDDL）；③ 肿瘤内的γ变形菌门可使肿瘤产生对吉西他滨的耐药性，利用抗生素环丙沙星处理后可消除耐药性；④ 在113名胰腺导管腺癌（PDAC）患者中发现，有76%的患者的肿瘤中存在细菌，且大多数为γ变形菌门。

Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.
DOI: 10.1126/science.aah5043.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 16S rDNA扩增子测序发现，双歧杆菌和抗肿瘤效应相关；② 口服双歧杆菌可以增加PD-L1抗体的疗效，减少肿瘤的生长。③ 肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞的增强促进了药物的疗效。

Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.
DOI: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析249名患肺癌、肾癌等肿瘤并接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的患者，69名同时接受广谱抗生素（ATB）；② ATB患者平均总生存期为8.3个月，远远低于非ATB患者的15.3个月；③ 患者体内Akkermansia muciniphila（Akk菌）的相对丰度与对免疫检查点抑制剂（ICI）的响应显著相关；④ 将对ICI响应患者的粪菌移植给无菌小鼠，可以改善PD-1抑制剂对小鼠肿瘤的效果；⑤ 将对ICI不响应患者粪菌移植给无菌小鼠，后者口服Akk菌后，能恢复对PD-1抑制剂的响应。

Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
DOI: 10.1126/science.aan3706. Epub 2017 Nov 2.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析112名接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道菌群，缓解（R）与非缓解（NR）组的肠道菌群显著不同；② 平均无进展生存期（PFS）：R-232天，NR-188天；③ 对其中43名患者（30R，13NR），R患者的瘤胃菌科细菌的α多样性和相对丰度显著较高，肠道细菌的功能显著不同；④ 柔嫩梭菌（瘤胃菌科）丰度最高组，PFS达393天，拟杆菌丰度最高组，PFS仅188天；⑤ R患者的全身和抗肿瘤免疫均增强，且将粪菌移植到无菌小鼠也确认类似情形。

Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.
DOI: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.

Cell 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:31.398］
① 在化疗后复发的大肠癌患者的癌组织中，发现具核梭杆菌的丰度占优，并与病人的临床病理特征相关；② 通过生物信息学和功能分析发现具核梭杆菌促进针对化疗的大肠癌耐药；③ 相关机制是：具核梭杆菌靶向TLR4、MYD88先天免疫信号和特定的微小RNA，激活自噬通路并改变大肠癌的化疗响应；④ 未来可通过检测和靶向具核梭杆菌及相关信号通路，对大肠癌的临床管理产生重要价值，并可能改善大肠癌患者的预后。

Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.008.

Immunity 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:19.734]
① 环磷酰胺(CTX)的抗癌效果有赖于肠道细菌，海氏肠球菌和Barnesiella intestinihominis对此至关重要；② 前者从小肠移位至次级淋巴器官并增加瘤内CD8/Treg比例，后者富集于结肠并促进癌灶中产 IFN-γ的γδT细胞的渗透；③ NOD2限制CTX诱导的肿瘤免疫监视和这两种菌的生物活性；④ 二菌的特异记忆性Th1细胞免疫响应，可预测接受了化学-免疫治疗的进展期肺癌和卵巢癌患者的更长无进展生存期；⑤ 它们是加强烷基化免疫调节药物效果的“肿瘤微生态制剂”的代表。

Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects.
DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.009. Epub 2016 Oct 4.

Cancer discovery 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:24.373]
① Geller等报道胰腺癌患者体内的γ变形杆菌属可将吉西他滨代谢为非活性形式，诱导耐药，抗生素可逆转；② Pushalkar等报道，胰腺癌发生肠道向肿瘤内的细菌易位，菌群可促进胰腺的肿瘤发生，清除细菌可上调T细胞的PD-1表达，抗生素与PD-1阻断剂协同抗肿瘤；③ 但Routy等发现在肺癌、膀胱癌、肾癌中，抗生素使用可抑制患者对免疫治疗的应答；④ 在不同类型的肿瘤中，肠道及肿瘤组织中的菌群组成可能各不相同，对免疫检查点的疗效影响也有差异。

Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0123

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
二甲双胍广泛用于治疗二型糖尿病，但其机制尚不明确，有研究表明肠道菌群是其发挥功能的部位；① 随机双盲试验中，二甲双胍治疗初治二型糖尿病患者4个月后，对肠道菌群有很强的影响；② 安慰剂组转换成二甲双胍继续治疗2个月后，对其肠道菌群影响也很大；③ 将二甲双胍治疗后的粪便菌群移植给无菌小鼠，小鼠葡萄糖耐受得到改善；④ 二甲双胍影响来自两个不同门的细菌的生物功能，并调节菌群编码金属蛋白和金属转运蛋白基因的表达。

Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug.
DOI: 10.1038/nm.4345. Epub 2017 May 22.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 2型糖尿病患者经二甲双胍治疗后，肠道菌群改变，脆弱拟杆菌显著减少，肠道中的甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平上升；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受体（FXR）拮抗剂，二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌生长、降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用；③ 高脂喂养的肥胖小鼠口服GUDCA，可抑制肠道FXR信号，并使血液GLP-1上升，改善血糖稳态。

Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4. Epub 2018 Nov 5.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 在肥胖小鼠及肥胖人体中，PD1+ T细胞比例增加，Ki67+ T细胞比例降低；② 瘦素部分介导了上述现象，并与PD-1表达水平相关；③ 肥胖可促进肿瘤细胞生长和T细胞耗竭；④ 在荷瘤小鼠中，肥胖增强了PD-1单抗的治疗效果，减少了肿瘤的体积及转移；⑤ 在152名临床癌症患者（其中39名BMI≥30）中，肥胖与PD-1/PD-L1单抗的疗效增强有关，肥胖患者的无进展生存期及总生存期更长；⑥ 肥胖对癌症具有矛盾效应，或可作为一些癌症免疫疗法的生物标志物。

Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.
DOI: 10.1038/s41591-018-0221-5.

Nature Immunology 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:21.809]
① 肥胖可诱导NK细胞中过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）驱动的脂质积累，导致细胞代谢和转运完全“瘫痪”；② 脂肪酸、PPARα/δ激动剂可模拟并抑制mTOR介导的糖酵解，以阻止细胞毒性机器（cytotoxic machinery）向NK细胞-肿瘤突触的转运；③ 抑制PPARα/δ或阻断脂质向线粒体的运输，可逆转NK细胞的代谢瘫痪并恢复细胞毒性；④ 肥胖小鼠中，NK细胞的抗肿瘤应答受损，且无法减少肿瘤生长；⑤ 重塑NK细胞的代谢或可改善肥胖患者的癌症治疗结果。

Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.
DOI: 10.1038/s41590-018-0251-7.

Nature 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.577]
① 甘露糖可抑制多种肿瘤生长、增强化疗药物效果，肿瘤小鼠口服甘露糖也有同样效果，且不影响小鼠体重和健康；② 甘露糖被癌细胞摄取后，以甘露糖-6-磷酸的形式积累，影响糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径和聚糖合成，损害葡萄糖代谢；③ 甘露糖与化疗药物联合使用，可降低抗细胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白水平，从而促进肿瘤细胞死亡；④ 肿瘤细胞对甘露糖的敏感性与磷酸甘露糖异构酶（PMI）水平负相关，PMI可作为对甘露糖敏感性的标志物。

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy.
DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3. Epub 2018 Nov 21.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 使用免疫检查点抑制剂（ICI）进行癌症治疗后发生难治性ICI相关结肠炎的两位患者，接受来自同一健康供体的粪菌移植（FMT），分别在1次和2次FMT后达到症状的完全缓解；② FMT后，患者结肠粘膜处的T细胞组成发生改变（CD8+细胞毒性T细胞明显减少，而CD4+FoxP3+T细胞增多/保留），可能是FMT疗效的潜在机制；③ 患者的肠道菌群在FMT后很快变得与供体类似，之后与供体的相似度减少，但仍不同于FMT之前的菌群；④ 需扩大样本验证该方法的有效性。

Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis.
DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9. Epub 2018 Nov 12.

Answer 2

肠道菌群与药物疗效之间存在着密切的关联。许多药物在体内的代谢、转运和排泄过程都受到肠道菌群的影响。因此，肠道菌群的组成和功能状态可能会对药物的疗效产生重要影响。
首先，肠道菌群可以影响药物的代谢。许多药物在肠道中经过菌群的代谢作用，转化为活性形式或无活性形式。例如，抗生素、抗真菌药物和抗炎药等都可能被肠道菌群代谢。如果肠道菌群的组成发生变化，可能会影响这些药物的代谢速率和程度，从而影响药物的疗效。
其次，肠道菌群还可以影响药物的转运。药物在肠道中的吸收和转运过程也受到肠道菌群的影响。肠道菌群可以通过改变肠道黏膜的通透性、分泌药物运输蛋白等方式，影响药物的吸收和转运。例如，某些药物可能通过肠道菌群分泌的药物运输蛋白进入血液循环，而肠道菌群的变化可能会影响这些蛋白的表达，从而影响药物的吸收和分布。
此外，肠道菌群还可以影响药物的排泄。药物在体内经过代谢后，需要通过肾脏、肝脏等器官排泄。肠道菌群可以通过影响这些器官的功能，间接地影响药物的排泄。例如，某些药物可能在肝脏代谢后通过胆汁排入肠道，然后再通过肠道菌群代谢。如果肠道菌群的组成发生变化，可能会影响这些药物的代谢和排泄，从而影响药物的疗效。
总之，肠道菌群与药物疗效之间存在着密切的联系。了解肠道菌群对药物代谢、转运和排泄的影响机制，对于优化药物治疗方案、提高药物疗效具有重要意义。在实际应用中，医生可以根据患者的肠道菌群状况，选择合适的药物和给药方式，以达到最佳的治疗效果。此外，未来的研究还可以探索通过调节肠道菌群来改善药物疗效的新策略，为临床治疗提供更多的选择和机会。